SWEPIS – svensk igangsættelsesstudie undersøger igangsættelse ved 41 uger versus senest ved 42 uger

Det længe ventede svenske randomiserede studie SWEPIS*, der én gang for alle skulle undersøge, om igangsættelse i uge 41+0 forbedrer perinatale og maternelle udfald fremfor at afvente til uge 42+0, måtte afbrydes efter, at man havde inkluderet ca. 25% af den ønskede studiepopulation. Seks børn døde perinatalt i den afventende gruppe i forhold til ingen børn i interventionsgruppen.   Dansk Jordemoderfagligt Selskab (DJS) og Jordemoderforeningen beskriver her studiet og gennemgår efterfølgende overvejelserne omkring dette.

Resume


Baggrund
Det er velkendt, at risikoen for komplikationer i graviditeten stiger efter 40 uger - med en markant stigning efter 42 fulde gestationsuger. Adskillige randomiserede studier har sammenlignet et tidligere igangsættelsesregime med afventende behandling, dog med inkonklusive resultater i forhold til perinatal mortalitet og alvorlig morbiditet.

Formål
Studiet havde til formål at undersøge, om igangsættelse i uge 41+0 forbedrede det perinatale og det maternelle udfald i en gruppe af lavrisikofødende i forhold til afventende behandling og igangsættelse ved uge 42+0.

Metode
SWEPIS blev gennemført som et randomiseret studie. Inklusionskriteriet var, at kvinden skulle have lav risiko for komplikationer. Kvinder, der indvilligede i at deltage i studiet, blev randomiseret imellem uge 40+6 og uge 41+1. Interventionsgruppen blev sat i gang i uge 41+0-2, mens den afventende gruppe blev igangsat senest i uge 42+0 og fik vanligt tilbud afhængigt af fødested i tiden fra randomisering til spontan fødsel eller igangsættelse. I alt indgik 14 afdelinger i studiet.

Da især perinatal mortalitet er et sjældent udfald og vil kræve et meget stort antal deltagere i et studie, valgte man at lave et sammensat primært udfald, som inkluderede perinatal og neonatal mortalitet og morbiditet (intrauterin og neonatal død (dag 0-27), Apgarscore < 7/5, pH < 7,00 eller metabolisk acidose (pH < 7,05 og base deficit > 12 mmol/L) i navlearterien, hypoksisk iskæmisk encephalopati (HIE) grad 1-3, intrakraniel blødning, kramper, mekonium aspirationssyndrom, mekanisk ventilation indenfor 72 timer eller obstetrisk plexus brachialis læsion.

For at kunne udtale sig med en tilstrækkelig statistisk styrke omkring det primære udfald, blev det beregnet, at der skulle indgå 10.038 kvinder i studiet i alt, 5.019 i hver gruppe.

På forhånd valgte man, at man ikke ville medtage data fra fostre, der var diagnosticeret med misdannelser.

Før studiet startede, nedsatte man et uafhængigt udvalg bestående af en statistiker, en erfaren obstetriker og en erfaren jordemoder. Udvalget skulle overvåge data og sikkerhed, og fik tilsendt oplysninger om alvorlige hændelser i umiddelbar relation til disse.

Resultater
Da mere end 70% af de kvinder, der blev tilbudt at indgå i studiet, ikke ønskede at deltage, havde man i slutningen af september 2018 efter knapt 2½ år kun fået inkluderet 2.762 kvinder i studiet, svarende til godt ¼-del af den ønskede population.

Den 2. oktober 2018 kom det uafhængige udvalg med en stærk anbefaling om, at man stoppede studiet af etiske årsager, da man havde fundet en statistisk signifikant (p=0,03) øget forekomst af døde børn (n=6) i den afventende gruppe i forhold til interventionsgruppen (n=0), selvom perinatal mortalitet var et sekundært effektmål og som sådan ikke det, der var lavet styrkeberegning på. Fem af børnene døde intrauterint, mens et barn døde post partum på grund af HIE. Blandt de børn, der døde intrauterint, skete et dødsfald umiddelbart efter ankomst til fødegangen. Obduktionen påviste en medfødt hjertemisdannelse. Kardiologerne fandt, at misdannelsen i sig selv ikke var fatal, hvorfor man valgte at medtage dette barn i den samlede analyse. Man fandt ikke en dødsårsag blandt de resterende fire børn, der døde intrauterint, dog var et barn ‘small for gestational age’.

Hospitalerne adskilte sig indbyrdes på den måde, at de fem hospitaler i Stockholms-området tilbød rutinemæssig scanning til alle kvinder i uge 41 før randomisering. Standardbehandlingen på de andre hospitaler inkluderede ikke en sådan undersøgelse. På de stockholmske hospitaler var der ingen forekomst af perinatal mortalitet.

I forhold til det sammensatte primære udfald (perinatal og neonatal mortalitet og morbiditet) fandt man ikke en signifikant forskel imellem den afventende gruppe (31/1379 ~ 2,2%) versus igangsættelsesgruppen (33/1381 ~ 2,4%), og der var heller ingen forskel imellem de forskellige fødesteder.

Andelen af kejsersnit, instrumentel fødsel eller anden større morbiditet varierede ikke.

Blandt de mange signifikanstests, der blev udført, fandt man en signifikant forskel i tiden fra ankomst på fødegang til fødsel (gennemsnitligt 20,1 timer i induktionsgruppen versus 13,6 timer i den afventende gruppe), ligesom man også fandt en signifikant øget forekomst af SGA i den afventende gruppe (1,6% vs. 0,7%).

Konklusion
Forfatterne konkluderer, at man har observeret en reduktion i den perinatale mortalitet i interventionsgruppen, uden at det forøger forekomsten af maternelle komplikationer, og at man - selvom man skal tolke resultaterne med forsigtighed - bør tilbyde igangsættelse til kvinder i uge 41+0 eller tidligere. Samtidig konkluderer de, at igangsættelse kan være en (af få) metode(r), der kan reducere forekomsten af intrauterin død.  

Diskussion af SWEPIS-studiet

En leder i BMJ, hvor SWEPIS er publiceret, var ikke længe om at melde ud, at resultaterne fra SWEPIS sammenholdt med resultaterne fra andre nylige studier på området indikerer, at igangsættelse ved 41 uger er et ‘godt valg for kvinder’, men ‘at fødestederne nu må finde måder at overkomme udfordringerne med implementering på’ (1). Men forholder det sig sådan? Kan man drage de konklusioner, som både forfatterne og redaktøren gør? 

Det uafhængige udvalg valgte at stoppe forsøget, da man havde rekrutteret godt en fjerdedel af de kvinder, man havde planlagt at inkludere. Ifølge styrkeberegningen var dette langt fra nok til at kunne påvise en forskel i det primære udfaldsmål, og dermed endnu mindre styrke til at påvise et så sjældent udfald, som perinatal død. Der er således som udgangspunkt ikke styrke nok i data til at afgøre, om der er tale om et tilfældigt fund, og der er derved risiko for, at det signifikante fund (6 døde i den afventende gruppe, ingen døde i interventionsgruppen) skyldes en tilfældighed. Havde der været tale om fem dødsfald, havde der ikke været statistik signifikant forskel.

Alligevel konkluderer forfatterne, at igangsættelse i fulde 41 uger kan være med til at reducere forekomsten af intrauterin død, og de anbefaler, at man tilbyder igangsættelse 41+0 eller tidligere. Dette underbygger de yderligere med henvisning til, at flere nyere studier (2,3) har vist en positiv effekt af igangsættelse i forhold til forskellige udfald.

Dansk Jordemoderfagligt Selskab og Jordemoderforeningen mener ikke, at data fra SWEPIS kan bære så tung en konklusion. Vi vil i det følgende gøre rede for nogle af de diskussioner, der er fulgt i kølvandet på publiceringen af studiet.

Høj dødelighed sammenlignet med baggrundsbefolkningen
En intrauterin/neonatal mortalitet på 6/1.379 (~0,4%) efter gestationsuge 41 synes at være en meget høj forekomst. Lindqvist og Graner, obstetrikere fra Stockholm, skriver i en kommentar til studiet, at forekomsten af intrauterin død efter 41 uger er fem gange højere i SWEPIS-studiet, end den er påvist i Stockholmsområdet mellem år 2015-2018 (4). En så markant højere forekomst burde have været adresseret i studiet, og bør mane til eftertanke i forhold til studiets gyldighed i en generel population.

SWEPIS var oprindeligt planlagt til at sammenligne igangsættelse ved uge 41 mod afventende behandling i en population, der ikke havde vækstretarderede fostre. Ifølge studieprotokollen ville man sikre sig dette ved at udføre en UL-scanning af fostervægt og fostervandsmængde inden randomisering (5). Lindqvist og Graner påpeger, at det er et etisk og metodisk problem, at der i ingen af graviditeterne med intrauterin død havde været foretaget en sådan UL-scanning. Da man ikke har fulgt den oprindelige protokol, er det derfor uvist, om den øgede forekomst af intrauterin fosterdød skyldes konsekvenser af manglende UL – og relevant behandling herefter - eller om årsagen skal findes i den afventende behandling. Det er videnskabeligt problematisk, at man ikke har overholdt protokollen undervejs i studiet, og det er derfor meget betænkeligt, hvis man omsætter studiets resultater til klinisk praksis.

Forekomsten af SGA var næsten dobbelt så stor i den afventende gruppe, selvom børnene gennemsnitligt kun blev født tre dage senere end i interventionsgruppen. Det er således uvist, om disse børn ville være fundet inden randomiseringen, hvis protokollen var blevet fulgt, eller om det reelt er den længere graviditet, der har medvirket til den øgede forekomst af SGA. Et problem ved tolkningen af resultaterne fra det ufuldstændige studie er, at man ikke har opnået den generelle statistiske styrke, der lå som en forudsætning for studiet. Derved har man blandt andet ikke haft nok data til at kunne kontrollere resultaterne for påvirkende faktorer på en række parametre. Det fremgår således ikke, om man i tilfældet vedrørende SGA har kunnet tage højde for gestationsalderen.

Metodiske overvejelser
Timpka og Johnson (6) påpeger i en anden kommentar i BMJ, at man har anvendt en forkert statistisk metode til at undersøge, om der var signifikant forskel i den perinatale mortalitet. Den anvendte metode tager ikke højde for, at børn i den afventende gruppe har en højere risiko, alene fordi de ligger i maven i længere tid. Dette manglende fokus vil med stor sandsynlighed overestimere den signifikante forskel.

I forhold til netop de statistiske metoder anvendt i studiet gør det sig videre gældende, at man undersøger, om der er signifikant forskel på en lang række forskellige parametre. Man har i studiet valgt et signifikansniveau ved p<0,05, hvilket betyder, at man i ét ud af 20 tilfælde vil få et signifikant fund ved en tilfældighed. Der findes statistiske metoder til at tage højde for dette, som dog ikke er anvendt i studiet. Forfatternes argumentation for dette fravalg er, at man ikke ville risikere at overse forskelle i studiet, som kunne have stor klinisk værdi. Paradoksalt medfører forfatternes fravalg desværre, at der er risiko for, at et sådan fund af stor klinisk værdi, alene er et udtryk for tilfældigheder og ikke en reel forskel.

Som i andre randomiserede studier, der har undersøgt effekten af et ændret igangsættelsesregime, har man også i SWEPIS haft meget svært ved at rekruttere kvinder til studiet. Når mere end 70 % af kvinder, der kunne have indgået i studiet, ikke ønskede dette, er der en meget stor risiko for selektionsbias (at der var særlige forhold hos netop deltagerne, der kunne risikere at skævvride resultaterne i forhold til generaliserbarheden til en bredere population). Det er dog vanskeligt at vurdere, hvordan - eller om - denne skævvridning vil påvirke resultaterne. Med studiets rekrutteringshastighed ville det have krævet yderligere mere end syv år at tilvejebringe tilstrækkelig mængde data. Det er meget usandsynligt, at man vil kunne lade et studie fortsætte i så lang tid; man må antage, at der vil opstå ‘forskertræthed’, mangel på finansiering af studiet, samt at andre, nye metoder ville forælde studiets resultater, før de lå klar.

Den svære rekrutteringsproces kalder på langt større fokus på årsagerne til, at kvinder ikke ønsker at indgå i denne type af studier, og det er derfor beklageligt, at man ikke har haft involvering af patienter i tilrettelæggelse af forskningsprocessen.

Etiske overvejelser
Selvom vi har argumenteret for en række forhold, der stiller spørgsmålstegn ved, om der er tale om en reel signifikant forskel i intrauterin/neonatal mortalitet, er det menneskeligt vanskeligt at overse, at der er så stor forskel imellem grupperne. Som uafhængigt udvalg må det have været meget svært at skulle acceptere denne forskel, og det synes derfor umiddelbart fornuftigt af etiske årsager at vælge at afbryde studiet. En mulig konsekvens af dette er dog, at det i fremtiden vil være meget vanskeligt at gennemføre et nyt RCT på området, da man næppe vil opnå videnskabsetisk godkendelse til et sådant studie. Derved risikerer SWEPIS-studiet at få væsentlig større betydning, end det kan bære alene. De markante konklusioner, som kommer fra studiets forfattere og fra BMJ’s redaktør indikerer allerede den vej, som man vil kunne gå, hvis SWEPIS tillægges for stor betydning. Vi kan være bekymrede for at indføre en praksis, der baseres på et for tyndt evidensgrundlag, og vi appellerer til, at man afventer yderligere videnskabelige studier (som i formentlig mangel af yderligere RCT-studier, må baseres på kohorter og registre).

Sammenfattende
Set i en dansk kontekst er det vanskelig at overføre studiets resultater til Danmark, især ud fra det forhold, at den intrauterine/ neonatale mortalitet er langt lavere i Danmark end i SWEPIS-studiet. I årene 2012-2014 var den perinatale mortalitet i Danmark 0,08 % efter uge 41+0, dog ikke selekteret på ukomplicerede gravide kvinder, og med en neonatal mortalitet registreret fra 0-7 dage efter fødslen. Denne måde at opgøre data på er en smule anderledes end i SWEPIS. En forskel der dog ikke formodes at ville ændre markant på udfaldet (7).

At man i Stockholmsområdet, som bidrog med 41% af kvinderne til studiet, ikke havde nogen tilfælde af intrauterint/perinatalt døde børn kan indikere, at øget overvågning kan være en medierende faktor. Forfatterne til SWEPIS argumenterer for, at evidensen vedrørende effekt af øget overvågning er svag. Lindqvist og kolleger skriver dog i deres kommentar, at de er i færd med at validere udfald fra et studie, der viser positivt effekt efter implementering af en rutinescanning i uge 41+0.

SWEPIS-studiet har en række metodiske problemstillinger, der medfører, at man ikke kan konkludere, at igangsættelse 41+0 har effekt på den perinatale mortalitet. Derudover kan resultaterne ikke direkte overføres til en dansk population, hvor vi blandt andet har en betydelig lavere perinatal mortalitet end i studiet. Det er til gengæld overordentligt vigtigt, at man fortsat arbejder på at udvikle metoder, der med stor præcision kan udpege de fostre, der er i øget risiko.

Det er meget komplekst at vurdere på hvilket tidspunkt, det er mest hensigtsmæssigt at tilbyde igangsættelse til kvinder med lav risiko. Yderligere studier på dette område er derfor påkrævet, og der er aktuelt nye, danske studier på vej. Vi er i løbende dialog med DSOG, og vi forventer, at der vil være gode mono- og tværfaglige drøftelser forude. Desuden følger vi den pågående faglige diskussion omkring SWEPIS i internationale faglige kredse og selskaber.

Det er fortsat vigtigt, at alle gravide kvinder efter termin tilbydes saglig information, samt kvalificeret jordemoderfaglig og obstetrisk behandling, hvilket kræver, at de nødvendige ressourcer allokeres til området. Der skal fokuseres på at styrke den fælles beslutningstagen, som skal tage udgangspunkt i den enkelte kvindes behov og præferencer. Der bør derfor udarbejdes grundig og så vidt muligt neutral patientinformation og beslutningsstøtteværktøjer, der kan understøtte gravide kvinder i deres valg.

Referencer

  1. Editorial. Kenyon S, Middleton L, Skrybant M. When to induce late term pregnancies. BMJ 2019;367:l6486 www.bmj.com/content/367/bmj.l6486
  2. Keulen JK, Bruinsma A, Kortekaas J et al. Induction of labour at 41 weeks versus expectant management until 42 weeks (INDEX): multicentre, randomised non-inferiority trial. BMJ. 2019 Feb 20;364:l344
  3. Grobman WA, Rice MM, Reddy UM, Tita ATN, Silver RM et al. Labor Induction versus Expectant Management in Low-Risk Nulliparous Women. N Engl J Med. 2018 Aug 9;379(6):513-523
  4. Rapid Response. Lindqvist P, Graner S. Downloaded 26.11.2019: www.bmj.com/content/367/bmj.l6131/rapid-responses
  5. Elden H, Hagberg H, Wessberg A et al. Study protocol of SWEPIS a Swedish multicentre register based randomised controlled trial to compare induction of labour at 41 completed gestational weeks versus expectant management and induction at 42 completed gestational weeks. BMC Pregnancy Childbirth. 2016 Mar 7;16:49
  6. Rapid Response. Timpka S, Larsson J. Downloaded 26.11.2019: www.bmj.com/content/367/bmj.l6131/rapid-responses
  7. Zizzo AR, Kirkegaard I, Pinborg A, Ulbjerg N. Decline in stillbirths and perinatal mortality after implementation of a more aggressive induction policy in post-date pregnancies: a nationwide register study. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2017 Jul;96(7):862–7

* Induction of labour at 41 weeks versus expectant management and induction of labour at 42 weeks (SWEdish Post-term Induction Study, SWEPIS): multicentre, open label, randomised, superiority trial Wennerholm U-B, Saltved S, Wessberg A et al. BMJ 2019;367:l6131

** Anne-Mette Schroll, udviklings- og forskningskonsulent i Jordemoderforeningen, jordemoder, cand.scient.san og ph.d.

*** Katja Schrøder, postdoc, Syddansk Universitet, Bjørg Simonsen, klinisk jordemoder supervisor, Hvidovre Hospital, Mie De Wolff, jordemoder og ph.d.-studerende, Rigshospitalet, Stine Balle Roswall, privatpraktiserende jordemoder, Mette Sejer Sørensen, jordemoder og lektor, Danish Institute for Study Abroad, Heidi Marianne Astrup Fischer, chefjordemoder, Holbæk Hospital, Mette Kabell Hansen, uddannelsesansvarlig jordemoder, Hvidovre Hospital.