24. Cytostatika

Methotrexat ved extrauterin graviditet

De lægemidler, der anvendes ved cancerlidelser, kaldes cytostatika. De benævnes også cellegifte, da de virker ved at hæmme cellevækst. Brug af cytostatika ved cancer benævnes også kemoterapi. I visse situationer kan cytostatika anvendes til andet end kræftbehandling, bl.a. ved alvorlige former for ledegigt og psoriasis samt andre immuninflammatoriske sygdomme. Især methotrexat har andre indikationer end cancer. Desuden anvendes methotrexat ved extrauterin graviditet, men i langt mindre dosis end ved cancersygdomme.

Cancer udvikles hos 1 af 1000 gravide kvinder (brystcancer, cervixcancer, lymfom og melanom). Normalt anbefales abort, hvis sygdommen konstateres i 1. trimester. Hvis behandling med cytostatika ikke kan udsættes til efter fødslen, og hvis abort ikke ønskes, kan cytostatika komme på tale under graviditeten. Cytostatika bør naturligvis undgås i 1. trimester (5). Men behandling efter 1. trimester synes ikke at indebære risiko for fosterskader, fx hjertelidelser eller neurologiske eller kognitive skader (6).

Virkemåde

De fleste cytostatika virker ved at hæmme funktion og syntese af kernesyrerne DNA og RNA, der er af vigtig betydning for celledelingen.

Nogle cytostatika hæmmer cellers vækst ved at blokere omsætningen af folinsyre, som er nødvendig for syntesen af kernesyrerne. Disse stoffer kaldes folinsyreantagonister. Et eksempel herpå er methotrexat. Et andet stof, azathioprin (fx Imurel) virker ved at blokere for indbygningen af vigtige grundelementer i kernesyrerne.

Andre stoffer hæmmer cellens delingsmekanisme, bl.a. vinkristin, som er en mitosehæmmer. Nogle stoffer virker beskadigende på cellens kromosomer via en kemisk ændring. Dette gælder bl.a. cyclophosphamid.

Hormoner virker i visse situationer som cytostatika. Det gælder bl.a. glukokortikoider, som anvendes ved nogle leukæmier.

Endvidere anvendes specifikke antihormoner. De kan modvirke cancerformer, som er afhængige af bestemte hormoner. For eksempel anvendes antiøstrogenet tamoxifen ved brystcancer.

Interferoner er stoffer, som er et vigtigt led i organismens naturlige forsvar mod infektioner, idet de bl.a. dannes af hvide blodlegemer. De har vist sig at have god effekt på visse cancerceller eller at reducere bivirkninger fra knoglemarven under en cytostatisk behandling.

Bivirkninger

Cytostatika har en meget lille terapeutisk bredde. De vil derfor ofte samtidig med angrebet på kræftceller påvirke de normale celler, specielt hvis de vokser hurtigt. Herved opstår en række karakteristiske bivirkninger fra organer, der rummer den slags celler. Der kan opstå blodmangel, da dannelsen af blodlegemer i knoglemarven nedsættes. Slimhinden i mave-tarmkanalen ændres, hvilket ofte medfører diaré, kvalme og blødning. Desuden ses håraffald pga. påvirkning af hårsækkene. Disse påvirkninger vil i reglen ophøre, når behandlingen med cytostatika stoppes.

I forbindelse med behandlingen er der dog risiko for, at der kan opstå alvorlige påvirkninger af organismen. Det gælder ændringer i arveegenskaber (mutagen effekt), fremkaldelse af kræft (carcinogen effekt), fosterbeskadigelse (reproduktionstoksisk effekt) eller allergi. Endvidere kan der komme lokal vævsirritation.

Da knoglemarven påvirkes, vil antallet af hvide blodlegemer være nedsat. Dette svækker immunforsvaret, så patienten bliver sårbar over for infektioner. Desuden ses anæmi, da antallet af røde blodlegemer også nedsættes.

Som en følge af øget henfald af celler og nedbrydning af kernesyrer, dannes der store mængder urinsyre. Urinsyren kan udfældes i led og nyrer og give urinsyregigt og nyreskader.

Disse alvorlige bivirkninger medfører, at cytostatika skal anvendes med stor forsigtighed og under nøje kontrol.

Acetylsalicylsyre må ikke anvendes under behandling med methotrexat, da nyrernes udskillelse af methotrexat kan hæmmes, så bivirkningerne forstærkes.

Fertilitet

Under behandling med cytostatika nedsættes fertiliteten både hos kvinder og mænd, men den normaliseres som regel efter afsluttet behandling. Hvis menstruationen forløber normalt under behandlingen, kan det tages som et positivt tegn. Brug af P-piller menes at beskytte mod de skader, som cytostatika kan gøre på gonaderne.

Selv om sædceller kan skades af cytostatika og stråling, findes ingen øget forekomst af genetiske defekter og medfødte misdannelser blandt børn med fædre, der tidligere var behandlet med cytostatika eller stråling.

Tilbageholdenhed med fertilitetsbehandling af både mænd og kvinder tilrådes, især mellem behandlingerne og kort efter afsluttet behandling.

Afhjælpning af bivirkninger

Cytostatika gives typisk i form af kure, hvorimellem der holdes pause, så organismen kan komme sig oven på påvirkningerne. Mens behandlingen foregår, kan det være aktuelt at give patienten forskellige andre lægemidler for at afbøde bivirkningerne. Det kan fx være kvalmestillende midler og forebyggende behandling med antibiotika, så personen ikke rammes af infektioner som følge af det svækkede immunforsvar. Desuden kan urinsyregigt og nyreskader forebygges ved behandling med allopurinol, der øger udskillelsen af urinsyre, som dannes i øget mængde under behandlingen med cytostatika.

For at forsøge at begrænse bivirkningerne gives næsten altid en kombination af flere stoffer. Derved kan de enkelte stoffer gives i lavere dosis, end hvis stofferne skulle have været brugt hver for sig. Den lavere dosis mindsker risikoen for bivirkninger.

Kombinationsbehandling

Kombinationen af flere stoffer har også til formål at mindske risikoen for, at nogle cancerceller bliver resistente mod et af stofferne og derved ikke påvirkes af behandlingen.

Sideløbende med cytostatisk behandling anvendes ofte kirurgisk behandling og strålebehandling. Behandlingsforløbet kan strække sig over flere år.

Omgang med cytostatika

Cytostatika skal omgås med stor forsigtighed, såvel i forbindelse med præparation som ved anvendelse, da stofferne virker kraftigt, samtidig med at de er vævsirriterende og allergifremkaldende.

Desuden skal sekreter (fx urin, fæces og opkast) fra patienter i behandling med cytostatika omgås med forsigtighed.

Der findes særlige regler for omgang med cytostatika på sygehuse og plejehjem, udarbejdet af Arbejdstilsynet. Heri anføres, at arbejde med cytostatika kun er forsvarligt for gravide, hvis arbejdet udføres på en sådan måde, at lægemidlerne ikke optages af den gravide. Optagelsen kan ske gennem huden, ved indånding eller ved oral indtagelse. Gravide bør normalt ikke deltage i situationer, hvor risikoen er stor, fx præparation af cytostatika, rengøring af præparationsrum samt i forbindelse med parenteral indgift af cytostatika. Tabletgivning og almindelig pleje vil normalt ikke udgøre en risiko for den gravide, dog forudsat at man ikke kommer i kontakt med ekskreter som urin, afføring og opkast.

Undersøgelser lavet blandt sygeplejersker, der håndterer cytostatika under graviditeten har ikke påvist nogen øget risiko for spontan abort, medfødt misdannelse, lav fødselsvægt eller for tidlig fødsel (3).

Graviditet

Da cytostatika nedsætter celleproliferationen i moderens maligne væv, kan de med rette mistænkes for at skade de hurtigt delende celler i blastocysten og i fosteret Risikoen for fosterskader er til en vis grad afhængig af den anvendte dosering og præparatets virkningsmekanisme. Faren er størst for de stoffer, der berøver fosteret for vigtige næringsstoffer eller skader kernesyrerne. Aborter og misdannelser i skelettet, nyrer og centralnervesystemet er hyppige fosterskader efter brug af cytostatika. Desuden forekommer intrauterin vækstretardering.

Azathioprin er muligvis ikke teratogent, og er ofte det cytostatikum, der foretrækkes, hvis det af en eller anden grund er nødvendigt med cytostatisk behandling af gravide. For de øvrige cytostatika har man foreløbig for lidt erfaringsmateriale til at vurdere risikoen.

Under behandling med cytostatika bør graviditet undgås ved anvendelse af sikker prævention i mindst 3 måneder efter behandlingen. Det gælder både mænd og kvinder. Denne regel gælder generelt for cytostatika, dels for at undgå påvirkning af gonadevæv kort før konceptionen og dels for at undgå påvirkning af et befrugtet æg (2).

I mange tilfælde er der født normale børn trods intensiv brug af cytostatika under graviditeten. Dog ved man ikke, hvordan de velskabte børn senere udvikler sig, et forhold, der nødvendiggør forsigtighed ved brug af cytostatika under graviditet. Desuden kender man heller ikke den eventuelle virkning, cytostatika kan have på senere generationer pga. mutationer i kønscellerne.

Amning

Amning frarådes under cytostatisk behandling, selv om de fleste cytostatika kun udskilles i små mængder i mælken. Mange cytostatika kan ophobes i nyfødtes væv. Desuden formodes bivirkningerne ved cytostatika at have alvorlioge følger for barnets vækst. Nogle cytostatika, fx tamoxifen, kan hæmme laktationen.

Til toppen

Methotrexat ved extrauterin graviditet

Methotrexat anvendes i behandlingen af extrauterin graviditet og i visse tilfælde som led i den medicinske fremkaldelse af abort. Methotrexat er en folinsyreantagonist, der i mange år er blevet anvendt til behandling af trofoblasttumorer. Som folinsyreantagonist hæmmer methotrexat DNA-syntesen. Herved hæmmes celledeling og cellevækst, hvilket især trofoblastvæv er følsomt for. Bivirkningerne ved methotrexat kan nedsættes ved tilførsel af folininsyre (Leucovorin, Rescuvolin).

Methotrexat kan også anvendes som led i den medicinske fremkaldelse af abort. Det kan her gives oralt eller i.m., efterfulgt ca. 2 dage senere af et kraftigt uteruskontraherende vaginalt prostaglandin, fx misoprostol. Anvendelsen af methotrexat ved abortfremkaldelse har stort set været begrænset til USA, og resultaterne tyder på en dårligere effekt og flere bivirkninger end ved brug af mifepriston, der er et antiprogesteron.

Extrauterin graviditet

Virkningen ved extrauterin graviditet er bedst ved kort svangerskabslængde og ved dødt foster. Gentagne doser methotrexat, givet systemisk, medfører effekt hos op mod 95%. 20% får ubehagelige forbigående bivirkninger. Ved brug af engangsdosis undgås stort set bivirkninger, men effektiviteten er temmelig reduceret. Systemisk behandling med methotrexat kan foregå ved i.m. eller i.v. injektion eller oralt. Hyppigst gives præparatet i.m., fx i doseringen 1 mg/kg legemsvægt i.m. hver anden dag, efterfulgt af folininsyre 0,1 mg/kg hver anden dag indtil 4 doser eller til et fald i S-HCG-koncentrationen på mindst 15%.

Desværre har omkring 20% af de behandlede ubehagelige, men forbigående bivirkninger ved denne dosering trods anvendelse af folininsyre. De hyppigste bivirkninger er mundbetændelse, kvalme, diare, hårtab og påvirkede levertal. Fertiliteten efter behandling synes at være bevaret. I et forsøg på at mindske bivirkningerne er der anvendt engangsdosis af methotrexat. En enkeltdosis på 50 mg/m2 fremkalder kun bivirkninger hos få patienter, men effektiviteten er reduceret, så op mod 15% må opereres pga. utilstrækkelig effekt. Det er således et åbent spørgsmål, om enkeltdosis behandling med methotrexat er tilstrækkelig effektiv.

Lokal behandling med methotrexat kan foregå ved laparoskopisk vejledt injektion, ultralydvejledt transvaginal injektion eller transcervikalt via salpinges. Formålet er at opnå en terapeutisk effekt ved en høj lokal koncentration af methotrexat ved anvendelse af en samlet dosis, som er for lille til at medføre systemiske bivirkninger. Effektiviteten af lokale behandlinger synes at være noget dårligere end i.m. injektioner, og teknikken ved lokale metoder er endnu ikke udviklet tilstrækkeligt. En kombination af lokal indgift og i.m. injektion synes at være særdeles effektiv, og desuden øger denne kombination ifølge en nyere undersøgelse (4) chancen for, at kvinden efterfølgende bliver normalt gravid. Desuden falder risikoen for en ny ekstrauterin graviditet.

Også forskellige andre lægemidler er blevet anvendt ved lokal behandling af extrauterin graviditet, fx prostaglandiner og kaliumchlorid (1).

Sammenfatning

Cytostatika virker ved at hæmme cellers vækst.

Acetylsalicylsyre bør undgås til patienter i behandling med store doser methotrexat.

Omgang med cytostatika skal ske med stor forsigtighed.

Cytostatika anvendes almindeligvis ikke til gravide og ammende, da de kan skade hurtigt delende celler.

Virkningen af methotrexat på extrauterin graviditet er bedst ved kort svangerskabslængde og ved dødt foster.

Gentagne doser methotrexat givet i.m. har effekt hos op til 95%.

Ubehagelige forbigående bivirkninger forekommer hos 20%.

Ved brug af engangsdosis undgås stort set bivirkninger, men effektiviteten er reduceret.

Referencer

1. Vejtorp, M.: Ekstrauterin graviditet: diagnose og behandling. Ugeskr.Læg. 1996, 158, 6424 -6431.

2. Ibsen, H.H.W.: Methotrexat og graviditet. Ugeskr.Læg. 1997, 159, 6081-6083.

3. Skov, T. et al: Beroligende undersøgelse - men behov for flere. Sygeplejersken, 1991, 48, 4-7.

4. Debby, A. et al: Fertility outcome following combined methotrexate treatment of un-ruptured extrauterine pregnancy. Brit. J. Obstet.Gynecol 2000, 107, 626-630.

5. Madsen,H: Medicin til gravide og ammende — del 2. Rationel farmakoterapi 2005 nr 3.

6. Amant, F. et al: Long-term cognitive and cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children aged 18 month or older: an observational study. Lancet Oncology. 2012, 13, 256-264.          

Til toppen