Indhold
Koagulationshæmmende og blodstandsende lægemidler
Koagulationshæmmende og blodstandsende lægemidler
Koagulationshæmmende lægemidler (antikoagulantia) anvendes for at forebygge blodpropper (trombose, emboli) eller for at hindre allerede dannede blodpropper i at brede sig. Det kan hos kvinder i den fertile alder fx være dissemineret intravaskulær coagulation (DIC) eller dyb venetrombose. Under graviditet og barselperioden er der en øget risiko for trombo-emboliske sygdomme.
Koagulationshæmmende lægemidler virker ved at nedsætte blodets evne til at koagulere og kaldes derfor også blodfortyndende midler. Gruppen omfatter vitamin K-antagonister (fx warfarin), hepariner og fibrinolytika, som kan fjerne blodpropper, når de er dannet.
Desuden omtales blodstandsende lægemidler, fx tranexamsyre, i dette afsnit.
Acetylsalicylsyre er også et blodfortyndende middel.
Der findes en række nye blodfortyndende præperater, fx. Pradaxa og Xarelto, der udmærker sig ved at have en større terapeutisk bredde end vitamin-K antagonisterne. Der er indtil videre ingen erfaring med brugen af dem hos gravide og ammende.
1. Vitamin K-antagonister
Virkemåde
K-vitamin, er nødvendig for at leveren kan danne forskellige koagulationsfaktorer, bl.a. protrombin. Vitamin K-antagonister hæmmer denne dannelse af koagulationsfaktorer. Præparateksempler er warfarin (Marevan) og phenprocoumon (Marcoumar). Ved at variere dosis kan man graduere hæmningen af koagulationen, så den ønskede effekt opnås. Ved overdoseringsreaktioner (blødninger) kan præparater med vitamin K (fx Konakion) nedsætte den blodfortyndende effekt og anvendes som modgift.
Dosering
Behandlingen starter ofte med en større begyndelsesdosis de første par dage for at “mætte” organismen. Derpå indstilles dosis på basis af blodprøver. Maksimal virkning ses efter 2-3 døgn. Virkningen ophører flere dage efter seponering.
Antikoagulationsbehandling er en balancekunst, da en for kraftig virkning let giver uønskede blødninger, især i form af blod i urin, i opspyt og næseblødninger. Samtidig kan blødning fra fx småskrammer være længe om at stoppe. Sort afføring ses også, da fæces kan have et stort indhold af nedbrydningsprodukter fra hæmoglobin. På den anden side ønsker man også at give en tilstrækkelig stor dosis, så der opnås en tilfredsstillende virkning. Derfor kræver behandlingen, at man tager blodprøver, hvor man måler blodets evne til at størkne, og indretter dosis derefter. Analysemetoden kaldes INR (international normalized ratio).
Bivirkninger
Bivirkninger er sjældne ved korrekt indstillet dosis. Allergiske reaktioner kan ses.
Interaktioner
Vitamin K-antagonister er en præparatgruppe med mange interaktioner. Derfor bør risikoen for interaktioner undersøges inden et nyt præparat gives til en person i antikoagulationsbehandling.
Acetylsalicylsyre kan forstærke risikoen for blødninger, idet det også virker blodfortyndende. Det må derfor ikke anvendes i håndkøb af personer i behandling med vitamin K-antagonister. Dog kan en lav dosis acetylsalicylsyre, fx Hjertemagnyl anvendes, hvis det er aftalt med lægen. Ibuprofen og andre non-steroide antiinflammatoriske stoffer bør af samme grund ikke anvendes uden aftale med lægen. Paracetamol kan anbefales i håndkøb til brug ved behov. Større doser paracetamol daglig frarådes, da paracetamol i doser på mere end 2 g daglig i mindst 1 uge kan medføre øget blødningsrisiko. Personer i antikoagulationsbehandling, der har brug for konstant behandling med analgetika, bør henvises til læge.
Alkohol kan have en uforudsigelig virkning på behandlingen. Almindeligvis ses en forstærket blodfortyndende virkning, men ved kronisk alkoholmisbrug ses en nedsat effekt af antikoagulantia.
Effekten af vitamin K-antagonister vil nedsættes af for stor indtagelse af K-vitamin. Flere grøntsager indeholder vitamin K i mængder, der kan påvirke behandlingen, det gælder fx spinat, salat, broccoli og mange kålarter.
Graviditet
Vitamin K-antagonister passerer let placenta, da de er udpræget fedtopløselige, dette til trods for disse stoffers stærke proteinbinding. Behandling med vitamin K-antagonister kan give alvorlige blødninger hos den nyfødte, hvis de gives i den sidste måned før fødslen, selv om moderens blodprøver er under kontrol. Der er også set misdannelser, bl.a. næsehypoplasi og chondrodystrophia calcificans, der er en udtalt kalkaflejring i epifyser og knogler. Selv om der ikke er rapporteret ret mange tilfælde, er det sandsynligt, at forekomst af så sjælden en misdannelse ikke beror på en tilfældighed.
Blødninger i en organisme i udvikling, dvs. hos fosteret, kan højst sandsynlig give sekundære misdannelser pga. ardannelser og strikturer i nogle områder og kompensatorisk vækst i andre organer. Dette kan bl.a. føre til mental retardering og synsskader. Tilfælde af mikroencefali, hydrocephalus, blindhed og mental retardering er da også rapporteret. For vitamin K-antagonister er der altså tale om 2 slags fosterskader, fremkaldt i henholdsvis 1. trimester og senere i svangerskabet. Særligt synes 6.-9. graviditetsuge at være kritiske for fremkaldelse af misdannelser, mens fortsat behandling efter 1.trimester øger risikoen for skader i centralnervesystemet. Det antages, at ca. 30% af alle graviditeter med behandling i 1. trimester resulterer i misdannelser. Ved behandling i 2.trimester er der rapporteret tilfælde af spontane aborter, dødfødsler og misdannelser i centralnervesystemet. Dokumentationen er dog mindre sikker end for 1. trimester. På baggrund af disse fosterskader anbefales almindeligvis behandling med lavmolekylært heparin under graviditeten, især i 1. trimester og efter 36. graviditetsuge.
Amning
Warfarin kan anvendes under amning, da det udskilles i så lav koncentration, at det ikke påvirker koagulationsfaktorerne hos barnet. Phenprocoumon må ikke anvendes, da det giver risiko for blødninger hos det ammede barn.
2. Hepariner
Heparin, der er et fysiologisk stof, virker antikoagulerende ved at inaktivere forskellige koagulationsfaktorer. I modsætning til vitamin K-antagonister har det en direkte virkning på koagulationen og virker derfor hurtigt.
Anvendelse
Hepariner kan kun injiceres, da de nedbrydes i mave-tarmkanalen. De bruges mest i situationer, hvor man ønsker en omgående blodfortyndende virkning, og som indledning til behandling med orale antikoagulantia. I lav koncentration bruges heparinpræparater til at forebygge koagler i fx katetre og kanyler og som tromboseprofylakse fx ved operationer.
Lavmolekylære hepariner (fx Klexane, Innohep) kan i modsætning til almindelig heparin doseres én gang i døgnet, da de absorberes og elimineres langsommere. Endvidere synes blødningsrisikoen at være mindre.
Bivirkninger
Ligesom for vitamin K-antagonister kan der ses blødninger ved overdosering.
Interaktioner
Personer i heparinbehandling bør ikke bruge acetylsalicylsyre, uden at det er ordineret af en læge.
Graviditet
Hepariner passerer ikke placenta. De kan således ikke fremkalde misdannelser. Store doser i mere end 6 måneder kan dog give osteoporose, og gravide er specielt følsomme for denne komplikation. Derfor bør doseringen være så lav som mulig. Lavmolekylære hepariner giver mindre risiko for osteoporose under graviditet end almindeligt heparin (2). Desuden tyder nogle undersøgelser på, at hepariner har en svag tendens til at øge risikoen for for tidlig fødsel. Sædvanligvis reduceres heparinbehandlingen ved fødslen, men genoptages i fuld dosis inden for 24 timer efter fødslen.
Til gravide med venøs tromboembolisk sygdom foretrækkes lavmolekylært heparin under hele graviditeten, mens der til gravide med hjerteklapprotese foretrækkes lavmolekylært heparin før 12. uge og efter 36.uge, og warfarin i den mellemliggende tid.
Hos kvinder med mistænkt placetainsufficiens kan heparin øge fostrets vækst og forlænge graviditeten (6).
Amning
Hepariner udskilles ikke i mælken.
Heparinoid
Hirudoid salve og gel indeholder heparinoid, der er en heparinforbindelse. Det bruges ved overfladiske blodansamlinger (hæmatomer) i huden og for at forebygge årebetændelse (tromboflebitis) bl.a. under i.v. infusion. Gel eller salve påsmøres det aktuelle hudområde 1-2 gange om dagen. Det masseres, indtil salven eller gelen er forsvundet ind i huden. Som bivirkning kan der forekomme kontakteksem. Hirudoid kan anvendes under graviditet og amning.
3. Fibrinolytika
Fibrinolytika er lægemidler, der anvendes til at fjerne blodpropper når de er dannet, hvilket ikke kan ske med koagulationshæmmende midler. Eksempler er streptokinase, der gives ved infusion. Det virker på blodpropper ved at opløse fibrin – et trådet stof, der indgår i det størknede blod i blodpropper.
Der er ingen beviser for, at fibrinolytika giver misdannelser, men erfaringsgrundlaget er ringe. Så vidt muligt bør fibrinolytika ikke anvendes under graviditet, ved truende abort, fødsel og i barselperioden pga risiko for blødninger.
4. Blodstandsende lægemidler
Tranexamsyre
Tranexamsyre (Cyklocapron) er et antifibrinolytisk lægemiddel , en aminosyre, der reducerer blødning ved at ved at hæmme nedbrydningen af fibrin. Derved fremmes blodet evne til at danne stabile koagler. Antifibrinolytika kaldes også hæmostatika eller fibinolysehæmmere. De mest almindelige bivirkninger er diarré, kvalme og opkastning. Hypotension kan ses ved for hurtig injektion.
Tranexamsyre anvendes bl.a. ved blødninger efter operationer, svære blødninger fra næsen eller ved kraftige menstruationsblødninger samt ved postpartumblødninger
Indgift af tranexamsyre inden for 3 timer efter blødning nedsætter dødeligheden hos patienter med traume eller post partum blødning. Behandling senere end 3 timer efter blødningens start har minimal effekt (4,5).
Der er ikke apporteret nogen teratogen effekt. Dog er erfaringsgrundlaget ringe, og det bør så vidt muligt ikke anvendes under graviditet. Det kan dog være indiceret i specielle tilfælde, fx abruptio placentae.
Tranexamsyre udskilles i mælken, men der er ikke observeret bivirkninger hos det ammede barn.
Novoseven
Novoseven indeholder koagulationsfaktor VII, som er en vitamin-K afhængig koagulationsfaktor, der syntetiseres i leveren. Det anvendes oprindelig ved blødning hos hæmofilipatienter med antistoffer mod koagulationsfaktor VIII og IX . der foreligger nu flere rapporter om anvendelse ved store traumer og kirurgiske indgreb, ligesom der er flere meddelelser om anvendelse ved svær obstetrisk blødning.
Til ukontrollabel post partum blødning gives 50 mikrogram/kg, givet i.v. over 2-3 minutter. Er der ikke effekt efter 15-20 minutter, kan dosis gentages (1).
5. Sammenfatning og referencer
Sammenfatning
Vitamin K-antagonister kan være fosterbeskadigende og give blødninger hos den nyfødte. Hepariner anvendes i især 1. trimester og efter 36. graviditetsuge.
Warfarin kan anvendes under amning.
Acetylsalicylsyre bør ikke uden aftale med lægen anvendes af personer i behandling med koagulationshæmmende midler.
Stor indtagelse af vitamin K nedsætter effekten af vitamin K-antagonister.
Henvis til læge, hvis der optræder symptomer på overdosering.
Injektion af tranexamsyre inden for 3 timer efter blødning har god effekt ved post partum blødning.
Referencer
1. Novoseven til ukontrollabel post partum blødning. Supplement til guideline om Postpartum blødning 2003. www.dsog.dk 2005.
2. Eldor, A.: The use of low-molecular-weight heparine for the management of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002, 104, 3-13.
3. Bates, S.M. et al: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest, 2004, 126, 627S- 644S. 3. Bates,S.M. et al: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest, 2004, 126, 627S- 644S.
4. Dries,D.: Tranexamic acid: is it about time? Lancet 2018, 391.
5. Gayet-Ageron, A. et al: Effect of treatment delay on the effectiveness and safety of antifibrinolytics in acute severe haemorrhage: a meta-analysis of individual patient-level data from 40138 bleeding patients. Lancet 2018, 391.
6. Mazarico,E. et al: Heparin therapy in placental insufficiency; Systematic review and meta-analysis. Acta Obstet. Gynecol, Scand. 2019; 10:1111.