22. Antiepileptika

Antiepileptika

Lægemidler, der anvendes ved epilepsi, kaldes antiepileptika. De fleste antiepileptika anvendes kun forebyggende, fx lamotrigen og carbamazepin, mens diazepam bruges ved akutte anfald. Enkelte kan både anvendes forebyggende på krampeanfald og ved det akutte anfald, fx valproat, phenobarbital og phenytoin.

Ved behandling af gravide epileptikere står man over for et dilemma, idet både epileptiske krampeanfald og antiepileptika, som forebygger disse anfald, kan skade fosteret. Derfor må man finde en balance mellem optimal kontrol af anfald hos moderen og mindst mulig medikamentel påvirkning af fosteret.

Epilepsi

Epilepsi er en samling af symptomer, der viser sig ved gentagne anfald. Disse kan være meget forskellige, fra store krampeanfald med bevidstløshed til fornemmelser, som ikke registreres af andre end patienten selv. Under anfaldene mister personen kontrollen over sig selv. De fleste anfald kommer pludseligt og ophører også pludseligt. Mellem anfaldene har patienterne i reglen ingen symptomer.
Epileptiske anfald kan være skadelige for hjernen, da hvert enkelt anfald er en hård belastning af den enkelte nervecelle. Under anfald øges stofskiftet i nervecellerne, og resultatet er, at nogle af nervecellerne går til grunde. Hyppige anfald igennem en årrække vil således medføre et svind af nerveceller. Kortvarige epileptiske anfald, fx absencer, menes ikke at være skadelige for fosteret, med mindre fosteret skades som følge af fald. Derimod kan alvorlige anfald med kramper, hvor hele centralnervesystemet er involveret, skade fosteret.

Epilepsi under graviditet

De fleste kvinder med epilepsi får ingen ændring i epilepsien under graviditet. Ca. en fjerdedel oplever øget anfaldshyppighed. Dårlig søvn, som er almindelig i den sidste del af graviditeten kan provokere anfald. 15- 20% får en bedring, og ligeså mange får en forværret anfaldssituation. Forværringen kan skyldes medicinforsømmelse, kvalme og opkastning, nedsat plasmakoncentration af antiepileptika, søvnmangel, stress samt hormonændringer, bl.a. øget østrogenkoncentration. Anfaldsøgningen ses især blandt de, der er dårlig behandlet før graviditeten indtrådte. De som får anfaldsøgning ser ud til at være mest udsatte i perioden omkring selve fødslen. Her menes risikoen for krampeanfald at være 9 gange så høj som under graviditeten.

Risikoen for anfald under selve fødslen er ret lav og adskiller sig ikke fra den almindelige risiko, med mindre fødslen er langvarig og den fødende udtrættes meget. Det er almindeligt, at anfaldende kommer enten lige før eller efter fødslen, mens patienten slapper af, mens anfald i uddrivningsperioden er sjældne. Kun sjældent er epilepsien årsag til planlagt sectio. Forløbet af den ene graviditet forudsiger ikke noget om forløbet af den nædte. Komplikationer under en tidligere fødsel indicerer derfor ikke i sig selv, at der skal foretages elektivt sectio (1).

Nyere undersøgelser tyder på, at de fleste epileptikere (mere end 90%) gennemfører et helt normalt svangerskab. Ældre undersøgelser har vist, at epileptikere har en let øget risiko for vaginale blødninger, emesis og for tidlig fødsel samt en større forekomst af vacuumekstraktion og sectio. 

Risikoen for spontan abort eller fosterdød synes ikke at være øget i graviditeter, hvor der behandles med antiepileptika. Hvis epilepsien behandles med store doser antiepileptika, især valproat, clonazepam og carbamazepin kan der være en lettere øget risiko for spontan abort (20).

Behandling af epilepsi

Det gælder om at få epileptiske anfald under behandling og kontrol så hurtigt som muligt. Hos børn kan det være vigtigt at forebygge selv milde former for epilepsi, da hyppige anfald vil nedsætte børns livskvalitet. Fx kan de udsættes for drillerier fra kammerater eller blive opfattet som uopmærksomme. Ved de fleste former for svære krampeanfald er der grund til at behandle, da der ellers kan være risiko for varige hjerneskader.

Behandling af epilepsi er forskellig fra patient til patient og afhænger af, hvilken type epilepsi, der er tale om. Som regel er der ikke grund til at begynde behandling med antiepileptika efter et enkelt anfald, og ved sjældne anfald diskuteres om fordelene ved forebyggende behandling opvejer ulemperne.

Til toppen

Antiepileptika

De mest anvendte stoffer til forebyggelse er lamotrigen, topiramat, levetiracetam og valproat. Ældre antiepileptika, som phenytoin og phenobarbital bruges sjældent som den første behandlingsmulighed, da de virker sløvende og har flere alvorlige bivirkninger.
I de fleste tilfælde forsøger man at behandle med kun ét præparat, men i nogle tilfælde er det nødvendigt at bruge flere præparater for at opnå anfaldsfrihed. Under graviditet tilstræbes altid monoterapi.

Ophør med behandlingen kan være aktuel, hvis der ikke har været anfald i en lang periode. Ved ophør kræves stor forsigtighed, idet hurtig nedtrapning kan føre til nye anfald. Derfor bør graviditet planlægges i god tid, så eventuelle ændringer i behandlingen kan være etableret inden konceptionen.

Interaktioner

Flere antiepileptika har betydningsfulde interaktioner indbyrdes og med andre lægemidler. Fx er p-pillesvigt set hos epileptikere, der er i behandling med carbamazepin, topiramat, phenytoin eller phenobarbital. Disse lægemidler kan stimulere leverens enzymproduktion (enzyminduktion), og derved øges nedbrydningen af de virksomme stoffer i p-pillerne.

Fertilitet og seksuel dysfunktion

Hyposeksualitet og seksuel dysfunktion er beskrevet hos op til 2/3 af epileptikere. Hos kvinder kan de hormonelle ændringer hos epileptikere medføre nedsat libido og menustrationsforstyrrelser, herunder amenore, mens der hos mænd ses nedsat libido, erektil dysfunktion og nedsat spermatogenese. Antiepilektika kan være medvirkende til disse seksuelle bivirkninger, især de enzyminducerende antiepileptika, som kan reducere mængden af kønshormoner. 
Valproat kan hæmme visse dele af kønshormonernes metabolisme og dermed øge testoteronniveauet hos kvinder. Dette forklarer hvorfor kvinder i behandling med valporat har større risiko for polycystisk ovariesyndrom (PCOS). 
Generelt er fertiliteten lavere hos kvinder med epilepsi, og i denne sammenhæng kan antiepileptika være medvirkende, især de enzyminducerende (2).

Carbamazepin

Carbamazepin (fx Tegretol) anvendes ved mange epilepsiformer. Doseringen er lettere at styre end for mange andre antiepileptika.

Carbamazepin anvendes også ved forskellige former for nervesmerter, fx i ansigt (trigeminus neuralgi) og ved abstinenssymptomer efter alkohol. Carbamazepin anvendes med fordel som depottabletter, både for at opnå en jævn plasmakoncentration og for at nedsætte graden af bivirkninger.

Bivirkninger ved for stor dosis af carbamazepin er svimmelhed, dobbeltsyn, usikker gang og træthed. Hududslæt ses.

Valproat

Valproat (fx Deprakine, Orfiril) anvendes ved flere forskellige former for epilepsi.
I begyndelsen af behandlingen kan der ses mave-tarmgener, som ofte mindskes ved at tage præparatet til måltiderne. Generne kan undgås ved at benytte enterotabletter eller depottabletter. Rysten på hænderne er en hyppig bivirkning, der afhænger af dosisstørrelse. Hvis nedsættelse af dosis ikke er mulig, kan denne rysten behandles med propranolol.

Træthed og sløvhed ses normalt kun, hvis valproat tages sammen med anden epilepsimedicin. Vægtstigning ses hos over halvdelen, pga. øget appetit. Leverskader kan opstå. Hvis der opstår sløvhed, kvalme, opkastninger, diaré, mavesmerter eller evt. gulsot under behandlingen, bør der straks henvises til læge, da det kan være tidlige symptomer på leverskade. Især børn under 3 år samt multihandicappede børn og unge er disponerede for denne bivirkning. Derfor anvendes valproat med forsigtighed til disse patientgrupper.

Acetylsalicylsyre kan øge plasmakoncentrationen af valproat, bl.a. ved at hæmme metabolismen af valproat. Dosisjustering af valproat kan være nødvendig ved samtidig behandling med acetylsalicylsyre.

Lamotrigen

Lamotrigen (Lamictal) anvendes til mange epilepsiformer. Lamotrigen anvendes desuden ved bipolær sygdom, især mani. Det anvendes både alene og som supplement til andre antiepileptika. Som bivirkning kan det give hududslæt samt dobbeltsyn og hovedpine ved store doser. Paracetamol nedsætter plasmakoncentrationen af lamotrigen, men paracetamol kan dog alligevel anvendes sammen med lamotrigen, da det kun er et mindre fald i plasmakoncentration. Samtidig brug af P-piller med østrogen kan give et fald i plasmakoncentrationen af lamotrigen på 50-60%. Derfor frarådes brugen af P-piller. Der menes ikke at være interaktion med minipiller, der kun indeholder gestagen (7).

Topiramat

Topiramat (fx Topimax) anvendes til mange former for epilepsi. Desuden anvendes det forebyggende mod migræne. Som bivirkning kan det bl.a. give træthed og mave-gener. Vægttab er karakteristisk bivirkning. 

Levetiracetem

Levetiracetem (fx Keppra) anvendes både alene og som supplement til andre antipileptika. Bivirkninger kan være rhinitis, døsighed og hovedpine.

Clonazepam

Clonazepam (Rivotril) hører ligesom diazepam til benzodiazepinerne. Det kan give sløvhed som bivirkning. Det benyttes ofte som supplement til anden epilesimedicin.

Diazepam

Diazepam er oftest standardbehandlingen ved status epilepticus. Det gives i.v. eller rektalt. Diazepam har ingen plads i den forebyggende behandling af epilepsi, men bruges mod feberkramper. Se psykofarmaka.

Barbiturater

Barbiturater er de ældste epilepsimidler. Hyppigst anvendt er phenobarbital (Fenemal). Det gives ofte som en enkelt aftendosis, da stoffet elimineres meget langsomt. Træthed og sløvhed er den væsentligste bivirkning.

Phenytoin

Phenytoin er effektiv ved mange epilepsiformer, men har ingen effekt ved absencer. Specielt for phenytoin benyttes måling af plasmakoncentration, både for at finde det rette terapeutiske område, og for at undgå ophobning i organismen. Selv en lille øgning af dosis kan medføre en stor stigning i plasmakoncentration med alvorlige bivirkninger til følge. Symptomer på overdosering er dobbeltsyn, svimmelhed med rykvise øjenbevægelser og usikker gang. Phenytoin er tidligere blevet anvendt ved eklampsikramper.

Antiepileptika og fosterskader

Risikoen for, at epileptikere føder børn med fosterskader, er 4-9%. Det er en risiko, der er 2-3 gange større end i normalbefolkningen. Dette tal er måske højt sat, idet nyere undersøgelser tyder på en lavere risko. Risikoen ved monoterapi menes at være ca 6%, mens den øges, jo flere antiepileptika der anvendes samtidig. Ved behandling med 2 antiepileptika kan risikoen være øget til ca 15% (3). For epilepsipetienter, som ikke er i antiepileptisk behandling, er risikoen 0,9 %(1). Endvidere kan der for valproat ses en dosisafhængig nedsættelse af de kognitive evner (18).

Risikoen for autisme er ca. 3 gange øget hos børn, hvis mødre blev behandlet med valproat. For den svære form for autisme, infantil autisme, der diagnosticeres før 3-årsalderen, var risikoen 5 gange så høj (19).

Det føtale antiepileptikasyndrom er defineret ved dysmorfe ansigtstræk, knogledeformiteter og eventuelt forsinket intellektuel udvikling, er set for alle ældre antiepileptika og valproat, men i særlig grad ved valproat - det føtale valproatsyndrom (12). Sammenhængen er dog ikke entydig, da også genetiske forhold spiller ind. Nyere undersøgelser tyder på, at den sproglige udvikling hos børnene nedsættes, hvis der er anvendt antiepileptika under graviditeten. Behandlingen med antiepileptika og valproat i polyterapi gav højere risiko for nedsat sproglig intelligens, mens behandling med carbamazepin i monoterapi ikke menes at påvirke sprogfunktionen (1).

Generelt menes lamotrigen, levetiracetam og carbamazepin at være de mindst teratogene antiepileptika, mens valproat indebærer den største risiko for fosterskader. Topiramat ligger midt imellem (22). 

Der er sandsynligvis flere årsager til den øgede risiko for fosterskader hos epileptikere. Antiepileptikas teratogene effekt er den vigtigste, men epileptiske krampeanfald i 1. trimester, genetiske og psykosociale faktorer spiller sandsynligvis også en rolle.

Der er flere forklaringer på antiepileptikas teratogene effekt. I følge nyere undersøgelser kan antiepileptika fremkalde episoder med lokal blodmangel hos fosteret. Denne iskæmi kan resultere i dannelse af giftige og meget reaktive frie radikaler, som hæmmer embryogenesen. Nogle antiepileptika kan hæmme transporten af visse ioner, som er vigtige for fosterets miljø.

En anden forklaring er, at flere antiepileptika reducerer koncentrationen af folinsyre. Det gælder de antiepileptika, som virker enzyminducerende, hvorved leverens metabolisme af folinsyre øges. Det kan også skyldes, at de hæmmer metabolismen, så folinsyre ikke omdannes til det aktive folininsyre. Det gælder fx valproat. Folinsyre er en faktor, som er nødvendig for syntesen af DNA.

Fosterskader omfatter alvorlige misdannelser, bl.a. rygmarvsbrok, hjertefejl og læbeganespalte. Neuralrørsdefekter har været rapporteret hos ca 1,5% og ca. 1% af børn, der i fosterlivet har været udsat for henholdsvis valproat og carbamazepin. Andre misdannelser forekommer også, fx dysmorfe træk som epicantusfolder hyperteleorisme, kort næse, hypoplasi af fingre og forsinket psykomotorisk udvikling. De fleste af de alvorlige misdannelser vil kunne opdages ved ultralydundersøgelse eller forhøjet alfa-føtoprotein i serum og amnionvæske.

For valproat er der påvist en ca 5 gange øget risiko for hypospadi i forhold til normalbefolkningen (11). Desuden har en større dansk undersøgelse (22, 23) vist, at valproat kan påvirke hjernens udvikling hos fosteret og dermed bremse barnets mentale udvikling og kognitive evner. I samme undersøgelse fandt man, at andre antiepileptika ikke påvirkede barnets udvikling. Det gjaldt  bl.a lamotrigen, carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital og clonazepam.

Hvis kvinden er velbehandlet med carbamazepin, lamotrigen eller phenytoin, kan denne behandling fortsættes. Kvinder i behandling med valproat eller barbiturater bør skiftes til et andet præparat, helst før konceptionen eller så snart graviditeten er konstateret. Nyere antiepileptika bør kun anvendes, hvis de har en afgørende fordel for moderen.

Der er ikke påvist nogen sammenhæng mellem moderens brug af nyere antiepileptika (lamotrigen, oxcarbazepin, topiramat, gabapentin og levetiracetam) i første trimester og misdannelser (17).

De fleste antiepileptika kan anvendes i slutningen af graviditeten uden risiko for neonatale virkninger. Dog er der set hypoglykæmi og abstinenssymptomer hos nyfødte, hvis mødre har været behandlet med valproat (5).

Vitamintilskud

Folinsyretilskud til gravide epileptikere er vigtigt for at reducere risikoen for neuralrørsdefekter. Til kvinder med neuralrørsdefekt i familien, til de med lave værdier af folinsyre i blodet og til de, der behandles med valproat, topiramat eller carbamazepin, anbefales 5 mg folinsyre daglig mindst 1 måned før forventet konception og i hele 1. trimester. Det er altså en højere dosis end de 0,4 mg, som anbefales til kvinder i almindelighed. 
Hos kvinder, der behandles med enzyminducerende antiepileptika (carbamazepin, topiramat, phenobarbital, phenytoin), sker der en øget nedbrydning af D-vitamin, hvilket kan give mangel på calcium, da D-vitamin er nødvendig for absorption og udnyttelse af calcium. Det anbefales derfor, at disse kvinder får tilskud af D-vitamin, fx i form af en multivitamintablet under hele svangerskabet.

K-vitamin eller de koagulationsafhængige koagulationsfaktorer kan også reduceres ved enzyminduktion. Dette kan føre til øget blødningstendens hos nyfødte. Det anbefales derfor, at der gives Menadion tabletter på 10-20 mg daglig i de sidste 4 uger af graviditeten. Straks efter fødslen er 1 mg K-vitamin i.m. til barnet særlig vigtig.

Dosering under graviditet

Almindeligvis skal dosis øges under graviditet, især for lamotrigen, da plasmakoncentrationen af antiepileptika kan falde under graviditeten. Det skyldes det øgede plasmavolumen eller en øget metabolisme. De individuelle forskelle er dog store. Rutinemæssigt måles plasmakoncentrationen ca 1 gang om måneden. Hyppige dosisjusteringer med henblik på at undgå fald i plasmakoncentration anbefales. I nogle tilfælde vælges der kun at øge dosis, hvis anfaldshyppigheden stiger. Almindeligvis deles dosis i mindst 2 daglige doser, men dog således, at der tilstræbes anfaldsfrihed.

Efter fødslen vil serumkoncentrationen af antiepileptika ofte stige de første dage post partum. Derfor reduceres dosis ofte efter fødslen, og der foretages neurologisk kontrol med henblik på klinisk vurdering og måling af plasmakoncentration.

Antiepileptika under fødslen

Det er vigtigt at den gravide er optimalt medicineret op til fødslen. Under selve fødslen kan det være nødvendigt at give lægemidlet ved injektion eller rektalt. Risikoen for anfald er øget omkring fødselstidspunktet pga. nedsat søvn, nedsat absorption af antiepileptika ved vesmerter, hyperventilation og udmattelse. Alvorlige krampeanfald under fødslen er rapporteret hos 1-2% af epileptikerne.

Amning

Behandlingen kan almindeligvis fortsætte under amningen. Sædvanligvis er den mængde antiepileptika, der udskilles i mælken så lille, at der sjældent er nogen virkning på barnet. Dette gælder carbamazepin, valproat og phenytoin. Enkelte tilfælde af anæmi og blødning er dog set ved større doser phenytoin. Hvis moderen behandles med phenobarbital eller clonazepam kan barnet i enkelte tilfælde blive sløvt. Større doser phenobarbital kan give respirationsdepression hos barnet. Dette er specielt udtalt ved for tidligt fødte børn. Det er derfor vigtigt at observere, om barnet bliver påvirket (sløvhed, nedsat sutteevne, påvirket respiration) af medicinen. En blodprøve på barnet vil kunne afsløre, om lægemiddelkoncentrationen er høj nok til at forklare barnets tilstand. 

En undersøgelse (21) viser, at børn der blev ammet generelt havde bedre verbale færdigheder og højere IQ. Børn, hvis mødre havde taget høje doser antiepileptika, især valproat, havde relativt lavere IQ.

Sammenfatning

Behandlingen af epilepsi er individuel, og ofte er forebyggende behandling nødvendig.

Carbamazepin og lamotrigen anvendes kun forebyggende. Valproat, phenytoin og phenobarbital anvendes både forebyggende og ved anfald, mens diazepam kun bruges ved anfald.

Visse antiepileptika kan nedsætte effekten af p-piller.

Medfødte misdannelser forekommer 2-3 gange hyppigere hos epileptikere, sammenlignet med normalbefolkningen. En del af disse fosterskader kan undgås ved justering af dosis.

Vurder om behandlingen kan afsluttes eller forenkles før graviditeten indtræder.

Under graviditeten bør det tilstræbes kun at anvende 1 antiepileptikum i lavest mulige dosering for at forebygge anfald.

Under indtrådt graviditet bør behandlingen sædvanligvis ikke ændres.

Ældre velkendte antiepileptika anvendes under graviditet. Nyere anvendes kun, hvis de har en afgørende fordel.

Folinsyretilskud til epileptikere, der planlægger graviditet og i hele 1. trimester er vigtig.

1 multivitamintablet under hele graviditeten anbefales især til gravide i behandling med enzyminducerende antiepileptika.

Menadion tabletter 10-20 mg daglig i graviditetens sidste 4 uger anbefales især, hvis kvinden er i behandling med enzyminducerende antiepileptika.

1 mg K-vitamin i.m. til den nyfødte er særlig vigtigt.

Antiepileptika kan anvendes under amning, men observation af den nyfødte for bivirkninger er vigtig.

Referencer

1. Sabers, A.: Epilepsi — graviditet og amning. Md.skr.prakt.lægegern. 2009, 87, 69-73.

2: Sabers, A.: Fertilitet og seksuel dysfunktion hos patienter med epilepsi. Md.skr.prakt.lægegern. 2009, 87, 161-165.

3: Sabers, A.: Epilepsi - anticonception og hormonbehandling i klimakteriet. Md. skr.prakt. lægegern. 2008, 86, 1250-1260.

4: Erdal, J.: Epilepsi. Md. skr. prakt.lægegern. 2008, 86, 1035 - 1042.

5. Wilken-Jensen, C. & Pedersen, B.L: Medicinske sygdomme i graviditeten. Md.skr.prakt.lægegern 1999, 77, 727-749. 

6. Rogvi-Hansen, B.: Moderne behandling af voksne med epilepsi. Md.skr.prakt.lægegern, 2008, 86, 1250-1260.

7. Ebbesen, F. et al: Neonatal hypoglycaemia and withdrawal symptoms after exposure in utero to valproate. Arch.Dis.Child.Fetal.Neonatal. 2000, 83, F124-F129. 

8. Irf: Svar: Interaktion mellem lamotrigen og p-piller med østrogen, juni 2006 www.irf.dk 

9. Lægemiddelstyrelsen: Lamotrigen og øget risiko for læbe-ganespalte, juni 2006. www.dkma.dk

10. Battino, D. & Tomsen, T.: Management of epilepsy during pregnancy. Drugs. 2007, 67, 2727-2746.

11. Rodriguez-Pinilla,E. et al: Risk of hypospadias in newborn infants exposed to valproic acid during the first trimester of pregnancy. Drug safety 2008, 31, 537-543.

12. Sabers, A. et al: Behandling med valproat under graviditet: beskrivelse af fire cases med føtalt valproatsyndrom. Ugeskr. Læg 2009, 171, 221-225.

13. Crawford, P.: Managing epilepsy in women of childbearing age. Drug Safety 2009, 32, 293-307.

14. Thomson, T.: Which drug for the pregnant women with epilepsy? N.Engl.J.Med. 2009, 360, 1667-1669.

15. Meador, K.: Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepioleptic drugs. 2009, 360, 1597-1605.

16. Andersen, N.: Seponering af epilepsimedicin. Rationel farmakoterapi, 2008, nr. 8.

17. Mølgaard-Nielsen, D. & Hviid, A.: Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA 2011, 305, 1996-2002.

18. Meador, K.F. et al: Fetal antiepileptoc drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet, 2013, 12, 244-252.

19. Christensen, J.C. et al: Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA, 2013, 309, 1696-1703.

20. Bech,B.H. et al: use of antiepileptic drugs during pregnancy and risk of spontaneous abortion and stillbirth:population bases cohort study. Brit.Med.J. 2014, 349

21. Meador,K.J. et al: Breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs:cognitive outcomes at age 6 years. JAMA Pediatr 2014, 168, 729-736.

22. Kinney, M.O. & Morrow, J.: Epilepsy in pregnancy. BMJ 2016.353:i2880 doi:10.1136/bmj.i2880.

22. Elkjær,L.S. et al: Association Between Prenatal Valproate Exposure and Performance on Standardized Language and Mathematics Tests in School-aged Children. JAMA Neurol. Published online February 19, 2018. doi:10.1001/jamaneurol.2017.5035

23. Pennell,P.G.: Antiepileptic Drugs in Pregnancy-Quick Decisions With Long-term Consequences. JAMA Neurol. Published online February 19, 2018. doi:10.1001/jamaneurol.2017.5060