• Print
  • Bookmark and Share

Misoprostol - er det nu så sikkert og effektivt?

Årgang 2013, Nr. 6, Misoprostol
Af: Eva Rydahl og Jette Aaroe Clausen

Om forfatterne
Eva Rydahl, lektor i jordemoderkundskab, cand. scient.san
Jette Aaroe Clausen, lektor i jordemoderkundskab, MHH, ph.d.
Begge ansat på Professionshøjskolen Metropol

Patientsikkerhed, indberetning af bivirkninger, brug af off-label medicin, patientrettigheder, jordemødres ansvar og kompetence og evidens er bare nogle af misoprostols mange aspekter. Tidsskrift for Jordemødre har bedt os om at fokusere på evidens.

Skal misoprostol anvendes til igangsættelse af fødsler i Danmark? Offentligheden har gennem hele foråret været involveret i denne diskussion. Misoprostol anvendes af mange danske fødesteder og beslutningen om at igangsætte rutinemæssigt før fulde 42 uger har gjort, at spørgsmålet om igangsættelse med misoprostol er blevet aktuelt for mange gravide.

Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, DSOG, er det eneste danske lægefaglige selskab, der anbefaler at anvende et off-label lægemiddel som standardbehandling i en situation, hvor der findes et godkendt lægemiddel. At et lægemiddel anvendes off-label betyder dels, at det ikke er godkendt til formålet og det anvendes i situationer, der ikke er beskrevet i indlægssedlen.

DSOG har flere gange beskrevet misoprostol som sikkert og effektivt. I 2004 blev brugen af misoprostol første gang diskuteret i Danmark og DSOG henviste i en pressemeddelelse til at lægemidlet er godt, sikkert og effektivt til igangsættelser af fødsler (1). Sundhedsstyrelsen vurderede samme år, at misoprostol kan anvendes uden for forsøgsregi, hvis ”patientens behandlingsbehov ikke kan tilgodeses ved anvendelse af markedsførte lægemidler" (2). Sundhedsstyrelsen lagde vægt på DSOG’s beskrivelse af misoprostol og henviste til, at en del undersøgelser viste, at misoprostol forkorter fødselsforløbene og der var mindre brug for instrumentel intervention (2).

DSOG beskrivelse for dokumentationen af misoprostols virkning var både i 2004 og i dag optimistisk. I det følgende vil vi først beskrive den evidens, der foreligger for misoprostols virkning sammenlignet med det godkendte lægemiddel Minprostin og senere vil vi også se lidt mere på bivirkningerne.

Hvad ved vi om misoprostol og dosis?
Misoprostol er effektivt og sikkert. Det udsagn hører man igen og igen i debatten. Et oplagt sted at søge viden om misoprostol er Cochrane Library. Her findes to metaanalyser med henholdsvis 121 studier (3) og 51 studier (4), der omhandler igangsættelse med misoprostol henholdsvis vaginalt og oralt. Tilhængerne har altså ret i de argument om, at der findes mange studier, som også indbefatter et stort antal kvinder. Men nu er antallet af studier jo ikke nødvendigvis tilstrækkeligt grundlag for et stærkt argument.

Den ene metaanalyse beskriver, at misoprostol i doser over 25 μg vaginalt er mere effektivt end de konventionelle midler. Der er imidlertid som amerikanerne siger ’no such thing as a free lunch’ - den øgede effekt er tæt knyttet til risikoen for hyperstimulation (3). Den anden metaanalyse finder, at misoprostol oralt skal anvendes som opløsning i 20-25 μg. Her finder man, at det giver færre kejsersnit, men også er mindre effektivt til igangsættelse end Minprostin(4).

Metaanalyserne beskriver misoprostol som effektivt, men hvordan fremkommer det resultat? Her er man nødt til at have det kritiske blik på metaanalyser, for nok er de store, men det betyder også, at de sammenligner meget forskellige behandlinger. Den gode effekt af misoprostol kommer blandt andet ved, at man sammenligner det med stoffer, som har ringe effekt og som ikke anvendes i dansk praksis. Fx har man i nogle studier anvendt kalkpiller som sammenligningsgrundlag. Ingen betvivler, at misoprostol virker, men effekten lyder mere overbevisende, når man sammenligner med et ikke vefremkaldende placebo. Det er ikke bare kalktabletter, der har været brugt i kontrolgrupperne. Andre studier finder god effekt sammenlignet med oxytocin. Jordemødre med klinisk erfaring ved, at oxytocin har ringe effekt på kvinder med umodne cervikale forhold. Således er det kun en mindre del af studierne, der sammenligner med andre prostaglandin-præparater.

Forfatterne af Cochrane analyserne efterlyser viden om sikkerheden. Især efterlyser de viden om de alvorlige bivirkninger fx uterusruptur. De inkluderede studier er nemlig for små til at kunne måle disse udfaldsmål (3,4).

Er misoprostol et effektivt alternativ til Minprostin?
Ifølge Sundhedsstyrelsens ”Vejledning om nye behandlinger” er det ved indførelse af nye behandlinger uden for forsøgsregi afgørende ”om der foreligger kontrollerede undersøgelser eller overbevisende kliniske erfaringer, som fører til, at den nye behandling fagligt må anses som dokumenteret bedre end den gamle” (5)

Så for at vurdere om Sundhedsstyrelsens præmis også gælder misoprostol, vil vi i det følgende tage udgangspunkt i, at misoprostol kun bør indføres, hvis det er dokumenteret bedre end det gamle – som i dette tilfælde er det godkendte præparat Minprostin 3 mg.

Derfor inddrages klinisk randomiserede studier, der sammenligner misoprostol med Minprostin i doser, vi normalt bruger i Danmark. Dette er den eneste rimelige måde at udtale sig om, hvorvidt der ses en ”dokumenteret effekt” ved at anvende misoprostol.

Vi har gennemsøgt de større data i 2012 (PubMed og Cochrane) og identificeret studier, der anvender 25 μg misoprostol vaginalt eller 50 μg peroralt i interventionsgruppen og Minprostin 3 mg vaginalt eller doser, der med rimelighed kan antages at have samme effekt (1-2 mg gel) i kontrolgruppen. Det har været et kriterie, at det skulle gives med nogenlunde samme timeinterval, som vi anvender - dvs. misoprostol hver 4.-6. time og Minprostin hver 6. time. Ved denne gennemgang fandt vi i alt 8 studier. Af de 8 studier var 7 af dem af acceptabel kvalitet ud fra en kvalitetsscore (Jadad), mens et må betegnes som ringe. Ingen havde blindet studierne, hvilket kan betyde en overvurdering af effekten. I alt har 1.361 kvinder i disse forsøg fået lav dosis misoprostol, mens et tilsvarende antal fik Minprostin. Ved sammenligning af disse studier fandtes ingen forskel i tiden fra igangsættelse til fødsel, sectiofrekvens, antal hyperstimulationer (der lå mellem 1-8 %), eller grønt fostervand (6-13).

En ældre litteraturgennemgang fra 2005, altså lige efter indførelsen af misoprostol på danske fødegange, viste, at der ikke fandtes studier, der sammenlignede effekt og bivirkninger imellem misoprostol 25 μg og Minprostin 3 mg. Så påstanden om det effektive misoprostol som både DSOG og Sundhedsstyrelsen talte om i de første spæde år med præparatet, er tilsyneladende bygget på studier, hvor der var anvendt misoprostol i dobbelt dosis (50 μg vaginalt).

Ergo er evidensen spinkel - og den viser så i øvrigt, at præparaterne er ens med hensyn til virkning og normale bivirkninger. Derfor har der ikke været den dokumenterede positive effekt af at indføre misoprostol, som var Sundhedsstyrelsens forudsætning. Måske er det også derfor, at vi ser en bevægelse i retning af, at flere fødesteder nu øger dosis på 2. dagen – uden hensyntagen til den øgede risiko for hyperstimulation.

Manglende viden om misoprostols bivirkninger
Hvis Minprostin og misoprostol er lige effektive og den godkendte behandling koster 50 kroner mere pr. behandling, kan vi så lige så godt bruge den billigste behandling?

Vores svar til dette spørgsmål er nej. For at forstå det standpunkt må vi igen tilbage til de klinisk randomiserede undersøgelser. Disse studier regnes for at være de mest pålidelige studier til almindeligt forekommende udfald - dvs. kejsersnit, hyperstimulation osv. Men disse studier er slet ikke egnede til at sige noget om sjældne men alvorlige bivirkninger af den simple grund, at studierne ikke er store nok til at måle udfald som optræder sjældent, dvs. resultaterne bliver alt for usikre (brede konfidensintervaller).

Hvor kan vi så få vores viden? Kasuistikker er en mulighed. I kasuistikker kan man beskrive alvorlige bivirknin fx ruptur på uarret uterus (14) eller hjerneskadet barn (15). Disse typer af bivirkninger findes også blandt de cases, som vi har indsamlet.

Kasuistikker taler imidlertid kun om enkelt tilfælde og kan intet sige om hyppigheden af bivirkninger. Indberetning af bivirkninger til Sundhedsstyrelsen (tidligere Lægemiddelstyrelsen) er en vigtigt metode til at indsamle viden om lægemidlers bivirkninger og ikke mindst de sjældne bivirkninger. Når lægemidler begynder at bliver brugt i stort omfang, så øges sandsynligheden også for alvorlige bivirkninger. Postmarketing surveillance (overvågning af et præparat efter at det er markedsført) er vigtigt i forhold til at identificere mulige bivirkninger (16). Misoprostol er imidlertid aldrig markedsført til obstetrisk brug og både indrapportering og opfølgning af bivirkninger har været mindre kontrolleret end, hvis lægemidlet havde været godkendt.

Sundhedsstyrelsen erkender, at de ikke har kendskab til omfanget af underrapporterede bivirkninger (17). Praktisk taget ingen af de 22 sager, vi kender til, er indberettet af sygehusene. 2/3 af sagerne har vi kun fået kendskab til pga. den offentlige debat. Vi kan takke kvinderne, der henvendte sig til DR 21Søndag og de, der stod frem i Berlingske for, at spørgsmålet om bivirkninger er kommet på dagsorden. End ikke voldsomme sager som rupturer på uarret uterus, blødninger på op til 10 liter, flere kvinder i livsfare, hysterectomier eller børn døde efter vestorm har fundet vej til bivirkningsregistret. Desværre så kom initiativet ikke fra fødestederne. Underrapportering af bivirkninger er ikke kun et problem i Danmark, senest har den svenske Läkemedelsverket bekræftet, at der er et problem med indrapportering i Sverige(18). Den manglende indrapportering af bivirkninger er yderst alvorlig, fordi den betyder, at der er meget, vi ikke ved om misoprostol. De kliniske studier har ikke haft power til at undersøge bivirkningerne, og der er ikke blevet fulgt op via indberetninger. I dag ved vi, at misoprostol har mange af de samme bivirkninger som andre prostaglandiner, men vi ved meget lidt om de sjældne og alvorlige bivirkningers hyppighed. Der er meget andet, vi ikke ved. Sagerne rejser for eksempel spørgsmålstegn ved optagelse og nedbrydning af misoprostol. Vi har set meget voldsomme og sent indsættende bivirkninger i de journaler, vi har læst.

Dette var den korte udgave af vores argument for, at misoprostol kun bør anvendes inden for rammerne af videnskabelige forsøg. Misoprostol er i lave doser ikke mere effektivt end de godkendte lægemidler og misoprostols bivirkningsprofil samt incidensen af alvorlige bivirkninger ved vi meget lidt om. Der er andre alvorlige problemer med misoprostol, som vi ikke har skrevet om fx patientrettigheder og jordemødres ansvar og kompetence. Disse aspekter er imidlertid også vigtige argumenter i denne sag.

Referencer

  1. DSOG, Wilken-Jensen C. Pressemeddelelse til Ritzaus Bureau: Danske gravide gidsler i strid om omdiskuteret lægemiddel. 2004 31-03-2004.
  2. Sundhedsstyrelsen. Igangsættelse af fødsler med Cytotec. 2004; Available at: http://www.sst.dk/~/media/Sundhed%20og%20forebyggelse/Graviditet/Anbefalinger%20for%20svangreomsorg/igang_foedsler_cytotec.ashx Accessed 29-03, 2012.
  3. Hofmeyr GJ, Gulmezoglu AM, Pileggi C. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10)(10):CD000941.
  4. Alfirevic Z. Oral Misoprostol for induction of labour. The Cochrane Library 2006(1).
  5. Sundhedsstyrelsen. Vejledning om indførelse af nye behandlinger i sundhedsvæsenet. 1999.
  6. Calder A, Loughney A, Weir C, Barber J. Induction of labour in nulliparous and multiparous women: a UK, multicentre, open-label study of intravaginal misoprostol in comparison with dinoprostone. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology 2008;115(10):1279-1288.
  7. Chaudhuri S, Mitra SN, Banerjee PK, Biswas PK, Bhattacharyya S. Comparison of vaginal misoprostol tablets and prostaglandin E2 gel for the induction of labor in premature rupture of membranes at term: a randomized comparative trial. J Obstet Gynaecol Res 2011 Nov;37(11):1564-1571.
  8. Gregson S, Waterstone M, Norman I, Murrells T. A randomised controlled trial comparing low dose vaginal misoprostol and dinoprostone vaginal gel for inducing labour at term. BJOG 2005 Apr;112(4):438-444.
  9. Hassan AA. A comparison of oral misoprostol tablets and vaginal prostaglandin E2 pessary in induction of labour at term. J Coll Physicians Surg Pak 2005 May;15(5):284-287.
  10. le Roux PA, Olarogun JO, Penny J, Anthony J. Oral and vaginal misoprostol compared with dinoprostone for induction of labor: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2002 Feb;99(2):201-205.
  11. van Gemund N, Scherjon S, LeCessie S, van Leeuwen JH, van Roosmalen J, Kanhai HH. A randomised trial comparing low dose vaginal misoprostol and dinoprostone for labour induction. BJOG 2004 Jan;111(1):42-49.
  12. Tan TC, Yan SY, Chua TM, Biswas A, Chong YS. A randomised controlled trial of low-dose misoprostol and dinoprostone vaginal pessaries for cervical priming. BJOG 2010 Sep;117(10):1270-1277.
  13. Prager M, Eneroth-Grimfors E, Edlund M, Marions L. A randomised controlled trial of intravaginal dinoprostone, intravaginal misoprostol and transcervical balloon catheter for labour induction. BJOG 2008 Oct;115(11):1443-1450.
  14. Matsuo K, Scanlon JT, Atlas RO, Kopelman JN. Staircase sign: a newly described uterine contraction pattern seen in rupture of unscarred gravid uterus. J Obstet Gynaecol Res 2008 Feb;34(1):100-104.
  15. Stig A. Hill, Erlend T. Aasheim. Hjerneskade hos et barn efter ambulant igangsættelse af fødsel<br /><br /> . Ugeskrift for læger 2013;jan.
  16. Sundhedsstyrelsen. Vejledning om indberetning af oplysninger om læger, tandlæger eller apotekere tilknyttet lægemiddelvirksomhed. 2010.
  17. Sundhedsstyrelsen. <br />Redegørelse om anvendelse af Cytotec (misoprostol) til igangsættelse af fødsler. 2013, 29 april;Sagsnr. 1-1611-14/1/.
  18. Hesser A. Kan inte avråda från att använda Cytotec. Norrköpings Tidningar 2013 7 maj.

(Uden nummer). Rydahl Eva og Jette Aaroe Clausen. Brugen af misoprostol i Danmark 2005 - 2012. Upubliceret materiale.

Supplerende spørgsmål til artiklens forfattere

Jeres gennemgang af virkning og bivirkning ved henholdsvis Minprostin og misoprostol peger i retning af, at de to præparater er ens med hensyn til virkning og almindelige bivirkninger. I efterlyser derimod undersøgelser, der fortæller om forekomst af alvorlige bivirkninger ved misoprostol og erkender, at en undersøgelse af meget sjældne bivirkninger vil kræve meget store studier (WHO estimerer at omkring 60.000 gravide skal indgå).

Findes en sådan omfattende undersøgelse af Minprostin?

Vi efterlyser ikke større randomiserede undersøgelser med 60.000 patienter, vi efterlyser indberetninger af bivirkninger og undersøgelser af bivirkninger.

Hvor stort skal et studie være for at have power til at måle en sjælden bivirking? WHO understreger med deres beregning af studiestørrelse, at de eksisterende studier er for små til at undersøge alvorlige bivirkninger. Selvfølgelig mener hverken WHO eller vi, at man skal gennemføre randomiserede undersøgelser med 60.000 gravide. RCT studier egner sig ikke til at undersøge sjældne bivirkninger. Og nej, der findes ikke en sådan undersøgelse af Minprostin, idet det heller ikke ville give mening at forsøge at gennemføre en sådan.

I har ikke fremført cases, hvor Minprostin har været brugt i forløb, hvor der har været bivirkninger eller utilsigtede hændelser. Hvad er begrundelsen for det?

DR’s nyhedsmagasin 21 Søndag modtog i 2012 flere henvendelser fra kvinder, der var igangsat med misoprostol. De valgte at researche på disse forløb. DR interesserede sig for bivirkninger ved misoprostol, og de arbejdede med spørgsmålet: Hvorfor anvendes et ikke godkendt lægemiddel i så stort omfang i dansk fødselshjælp? Undervejs i denne research blev vi inddraget, fordi vi tidligere havde beskæftiget os med igangsættelse og off-label brug af misoprostol. Efter udsendelsen henvendte flere kvinder sig - senest er dette også sket i forbindelse med, at Berlingske skriver om sagen. To af de kvinder, vi fik journaler på, var behandlet med Minprostin. Begge havde rupturer og havde født tidligere ved sectio. Vi har gennemlæst deres journaler og opfordret dem til at indberette forløbet til Sundhedssstyrelsen. Vi har fulgt den samme fremgangsmåde, som vi har brugt i forhold til kvinderne, der har fået misoprostol.

Siden 2005 har alle fødsler igangsat med misoprotol skulle kodes særskilt i Landspatientregisteret (LPR). Data herfra viser, at der ikke er registreret tilfælde af førstegangsfødende med uterusruptur efter igangsættelse med misoprostol i perioden 2005 til 2012. I samme periode er der registreret mellem 0 og 5 rupturer årligt efter igangsættelse med anden medicin end misoprostol.

Kan data fra LPR ikke bruges til at give et fingerpeg om de alvorlige bivirkninger ved medicinsk igangsættelse uanset type? Landspatientregisteret kan ideelt set fortælle noget om antallet af bivirkninger. Siden 2005 har man kunnet kode misoprostol i registeret, men Sundhedsstyrelsen siger, at man må forvente, at det tager tid at få denne kode implementeret. Der foreligger ikke undersøgelser, der kan bekræfte, om koden anvendes korrekt.

Sundhedsministeren har i et svar til Folketingets Sundheds- og Forebyggelsesudvalg oplyst, at der i Landspatientregisteret i perioden 2000 2012 er registreret 81 førstegangsfødende, der har fået uterusrupturer med og uden igangsættelse. 11 af disse er medicinsk igangsatte, ingen af dem med misoprostol.

Vi er overraskede over det høje antal uterusrupturer hos førstegangsfødende. Hvorfor får 70 ikke igangsatte førstegangsfødende uterusruptur? Hvilke lægemiddler er kvinderne behandlet med? Er Landspatientregisterets tal valide? Journaler er udgangspunkt for indberetning til Landspatientregisteret, og vi har set flere journaler, der ikke lever op til kravene i Vejledning om journalføring. Misoprostol beskrives fx som ‘fødekapsel’, det vil sige, at indholdsstof og/eller dosis ikke registreres. Vi ser gerne yderligere undersøgelser af utetrusruptur og andre alvorlige bivirkinger herunder, at Landspatientregisterets tal vedrørende registrering af bivirkninger ved misoprostol valideres.

Jeres kritik af misoprostol brugt til igangsættelse af fødsel bygger delvist på cases, hvor der har været uterusruptur, fosterdød og andre alvorlige hændelser. Hvor mange af disse cases har været behandlet i et regime, som ikke anbefales i dag hvad angår dosis og interval mellem indtag?

Man kan ikke tale om et dansk regime. Misoprostol bruges forskelligt på danske fødesteder både med hensyn til adminstrationsmåde og dosis. De alvorlige bivirkninger ved misoprostol optræder oftest hos kvinder, der har fået lav dosis, det vil sige 25 mikrogram, og de fleste har kun fået en til to behandlinger. Der er kun to af de nu 23 sager, vi har indsamlet, hvor der er behandlet imod gældende retningslinjer. Det vil sige, at der er givet misoprostol til kvinder med arret uterus.