• Print
  • Bookmark and Share

Fagligt indstik: Bilirubinæmi, hyperbilirubinæmi og kernicterus

Årgang 2011, nr. 6, Fagligt indstik

Flere og flere børn udskrives fra fødestedet før 3.-4. levedøgn. Dermed er det i højere grad end ved længere indlæggelse efter fødslen overladt til forældrene at observere barnet for gulsot. Jordemoderen skal altid forberede forældrene på, hvordan de observerer barnet for gulsot, og hvornår de skal kontakte fagprofessionelle for yderligere observation eller behandling af barnet. I det følgende beskrives den historiske baggrund og erkendelsen af tilstanden gulsot, behandlingsgennembrud, samt tilstandene bilirubinæmi, hyperbilirubinæmi og kernicterus.

Af: Rikke Damkjær Maimburg jordemoder, MPH, ph.d

Historisk baggrund
Bilirubinæmi — bedre kendt som neonatal gulsot - er beskrevet i de tidlige medicinske lærebøger og tilstanden er formentlig altid blevet observeret. Den første videnskabelige beskrivelse af fænomenet findes i en artikel skrevet af Baumes i 1785 (1). Han beskrev egne kliniske observationer af 10 nyfødte børn, der udviklede gulsot efter fødslen. I 1847 lavede Hervieux systematiske optegnelser af 44 nyfødte børn, han havde obduceret, fordi de døde neonatalt på grund af gulsot (2). Herefter følger en særlig detaljeret kasuistik lavet af Orth i 1875. Han havde obduceret et barn, der døde som følge af gulsot og bemærkede især, at barnets hjerne var misfarvet gul (3). I 1903 lavede Schmorl systematiske optegnelser fra obduktioner af 280 nyfødte børn, der døde som følge af gulsot. Han bekræftede Orths observationer og specificerede yderligere, at det er cellekernen, der bliver misfarvet, når barnet har høje gulsots værdier. Schmorl valgte at benævne fænomenet 'kernicterus’ (gulfarvning af kernen) (3)

Selvom disse beskrivelser er lavet for mange år siden, er det stadig afgørende resultater i vores forståelse af bilirubins toksiske virkning på centralnervesystemet.

Årsagen til at nyfødte udviklede gulsot, var ikke kendt i starten. Først mente man, at årsagen var jordemoderens eller lægens tryk på barnets hoved ved fødslen, eller at det opstod, når barnet kom i koldt vand efter fødslen. Men også forsinket mekonium afgang blev nævnt som mulig årsag til gulsot (2). Senere fandt man ud af, at gulsot forekommer som resultat af en høj forekomst af bilirubin grundet øget destruktion af føtale røde blodlegemer samtidig med en lav leverkapacitet som følge af generel umodenhed hos det nyfødte barn (4,5).

Behandlingsgennembrud
I det 20. århundrede skete der flere gennembrud i forskningen indenfor gulsot. I midten af 1940’erne blev den første udskiftningstransfusion foretaget på et nyfødt barn, transfusionen blev foretaget med et simpelt telefonkabel (6). Herefter blev udskiftnings- transfusioner gennem navlevenen introduceret som klinisk behandling ved svær hyperbilirubinæmi (7). Transfusionerne var ikke ufarlige, og med opdagelsen af fototerapi i 1960’erne rådede man over endnu en behandlingsform mod gulsot, der var langt mindre farlig (8). Ved fototerapi eksponeres barnet for lys, der omdanner bilirubin i de superficielle kapillærer til et vandopløseligt molekyle og dermed aflastes mængden af bilirubin, der skal omdannes i leveren (9). Fototerapi kan relativt hurtigt og effektivt reducere bilirubinniveauet hos barnet uden større bivirkninger forudsat, at der anvendes korrekt behandlingsterapi. Endnu et stort gennembrud var opdagelsen af immunglobulin til forebyggelse af hæmolytiske tilstande pga. rhesusimmunisering med efterfølgende svær hyperbilirubinæmi. Den behandling blev introduceret i 1970’erne (10) og medførte en stærk reducering i morbiditeten og mortaliteten hos nyfødte som følge af svær hyperbilirubinæmi. I de senere år har forskning i gulsot blandt andet beskæftiget sig med, hvornår der skal sættes ind med behandling for at undgå neurologiske sequelae hos barnet. Ligesom fokus har været rettet mod flere undersøgelser, der igen kan rapportere om børn med kernicterus.

Bilirubinæmi
Gulsot beskriver den tilstand, hvor barnets hud farves gul pga. akkumulering af bilirubin. Det estimeres, at ca. 60 procent af alle nyfødte udvikler synlig gulsot (total serum bilirubin >5μmol/l) i løbet af den første leveuge (11,12). Mængden af bilirubin peaker på 3.-4. dagen hos børn født omkring terminen. Bilirubin er et affaldsprodukt i nedbrydningsprocessen af hæmoglobin fra de røde blodlegemer (13). Ukonjugeret bilirubin transporteres i plasma bundet til albumin (14). Bilirubins binding til albumin øges med postnatal alder og er nedsat hos syge børn. Bilirubins evne til at binde sig til albumin kan også nedsættes ved brug af visse former for farmaka (15). Frit bilirubin kan passere fedtopløselige membraner, herunder blod-hjerne barrieren og forårsage neurologisk skade (16). Albuminbundet bilirubin passerer kun blod-hjerne barrieren, hvis den i forvejen er ødelagt (15).

Bilirubins konjugering i leveren er essentiel, idet det ikke-vandopløselige bilirubinmolekyle transformeres til et vandopløseligt bilirubinmolekyle, som kan udskilles via galde og elimineres i fæces (13). For langt de fleste nyfødte er gulsot en normal fysiologisk tilstand, der løses ukompliceret og uden behandling i løbet af barnets første leveuge.

Hyperbilirubinæmi
Hyperbilirubinæmi beskriver den tilstand, hvor serum bilirubin stiger til et patologisk niveau med risiko for påvirkning af barnets sundhedstilstand. Det estimeres at mellem 5-10 procent (11) af alle nyfødte udvikler hyperbilirubinæmi, der kræver forskellig form for behandling. Behandlingsgrænserne for gulsot er afhængig af både alder, vægt og sundhedstilstand. Risikofaktorer for udvikling af hyperbilirubinæmi er præmaturitet, dehydrering, infektioner, blodgruppe uforlignelighed og en række genetiske tilstande som glucose-6-fosfat dehydrogenase mangel (G6PD), Criegler-Najjar, Galaktosemi og Gilberts syndrom (13,17,18).

De fleste børn, der udvikler hyperbilirubinæmi, har en underliggende fysiologisk årsag til den høje mængde bilirubin. Men uanset om årsagen er fysiologisk eller patologisk, så øger et stigende bilirubinniveau risikoen for at udvikle akut bilirubinencefalopati (ABE) med risiko for permanente skader i form af bilirubin-induceret neurologisk dysfunktion (BIND), cerebral parese eller kernicterus.

Kernicterus
Kernicterus er den tilstand, hvor der kan observeres gule aflejringer forårsaget af bilirubin i kernen af hjernecellerne, en irreversibel tilstand. I den tidlige fase af akut bilirubinencefalopati udviser barnet symptomer som træthed, nedsat lyst og evne til at die og med en tendens til hypoton muskelstatus. I den intermediære fase af ABE bliver barnet irritabelt, muskeltonus stiger især ved stimulation og særligt i extensor muskler, og barnet begynder at extendere bagover med nakken (retrocollis) og ryggen (opistotonus) og barnets gråd er ofte skinger. I den fremskredne fase af ABE ses barnet i en vedvarende opistotonus position, med skinger gråd, kramper og i en mental tilstand af koma med høj risiko for, at barnet dør af tilstanden (14,17).

Hvis barnets tilstand progredierer til den intermediære tilstand af ABE, er der stor risiko for, at barnet kan få permanente neurologiske skader (19,20), men aggressiv behandling kan gøre skaderne reversible (21). Hvis tilstanden er progredieret til den fremskredne fase, vil barnet næsten altid få kroniske neurologiske skader. Hjerneskade pga. bilirubin kaldes i kronisk form kernicterus. Den kumulative incidens af kernicterus i Danmark er ca. 1.5 per 100.000 børn (22). Niveauet er sammenligneligt med andre internationale rapporter om forekomsten af kernicterus. De børn, der er registreret med kernicterus i Danmark, har alle gennemgået normale graviditets- og fødselsforløb. En tredjedel af børnene døde inden to års alderen som følge af de skader, de havde fået pga. de høje mængder serum bilirubin, mens resten med undtagelse af ét barn fik svære sequelae som metal retardering, cerebral parese samt mistede hørelsen helt eller delvist (22).

 

Referencer

  1. Hansen TW. Neonatal jaundice and scientific fraud in 1804. Acta Paediatr 2002; 91(10):1135-1138.
  2. Hansen TW. Pioneers in the scientific study of neonatal jaundice and kernicterus. Pediatrics 2000; 106(2):E15.
  3. Hansen TW. Kernicterus: an international perspective. Semin Neonatol 2002; 7(2):103-109.
  4. Maisels MJ. Neonatal jaundice. Pediatr Rev 2006; 27(12):443-454.
  5. Cohen SM. Jaundice in the full-term newborn. Pediatr Nurs 2006; 32(3):202-208.
  6. Dunn PM. Dr Alfred Hart (1888-1954) of Toronto and exsanguinations transfusion of the newborn. Arch Dis Child 1993; 69(1 Spec No):95-96.
  7. Pearn JH. Erythroblastosis fetalis-the discovery and partial elimination of rhesus incompatibility--the origins of exchange transfusion in Australia. Pathology 1994; 26(2):176-182.
  8. Pearn JH. Erythroblastosis fetalis--the discovery and partial elimination of rhesus incompatibility--the origins of exchange transfusion in Australia. Pathology 1994; 26(2):176-182.
  9. Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice.N Engl J Med 2008; 358(9):920-928.
  10. Crowther CA, Keirse MJ. Anti-D administration in pregnancy for preventing rhesus alloimmunisation. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000020.
  11. Lazarus C, Avchen RN. Neonatal hyperbilirubinemia management: a model for change. J Perinatol 2009; 29 Suppl 1:S58-S60.
  12. Bhutani VK, Johnson L. A proposal to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia and kernicterus. J Perinatol 2009; 29 Suppl 1:S61-S67.
  13. Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol 2003; 29(5):410-421.
  14. Kaplan M, Hammerman C. Understanding severe hyperbilirubinemia and preventing kernicterus: adjuncts in the interpretation of neonatal serum bilirubin. Clin Chim Acta 2005; 356(1-2):9-21.
  15. 15. Wennberg RP, Ahlfors CE, Bhutani VK, Johnson LH, Shapiro SM. Toward understanding kernicterus: a challenge to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics 2006; 117(2):474-485.
  16. Daood MJ, McDonagh AF, Watchko JF. Calculated free bilirubin levels and neurotoxicity. J Perinatol 2009; 29 Suppl 1:S14-S19.
  17. Johnson L, Bhutani VK, Karp K, Sivieri EM, Shapiro SM. Clinical report from the pilot USA Kernicterus Registry (1992 to 2004). J Perinatol 2009; 29 Suppl 1:S25-S45.
  18. Sgro M, Campbell D, Shah V. Incidence and causes of severe neonatal hyperbilirubinemia in Canada. CMAJ 2006; 175(6):587-590.
  19. Maisels MJ, Newman TB. Kernicterus in otherwise healthy, breastfed term newborns. Pediatrics 1995; 96(4 Pt 1):730-733.
  20. Bhutani VK, Johnson LH, Jeffrey MM, Newman TB, Phibbs C, Stark AR et al. Kernicterus: epidemiological strategies for its prevention through systems-based approaches. J Perinatol 2004; 24(10):650-662.
  21. Hansen TW, Nietsch L, Norman E, Bjerre JV, Hascoet JM, Mreihil K et al. Reversibility of acute intermediate phase bilirubin encephalopathy. Acta Paediatr 2009; 98(10):1689-1694.
  22. Maimburg RD, Bech BH, Bjerre JV, Olsen J, Møller-Madsen B. Obstetric outcome in children with a validated diagnosis of ker

Fagligt indstik





Rikke Damkjær Maimburg er uddannet jordemoder i 1998. Er Master i Public Health (MPH) og ph.d. Postdoc ved Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling Y, Århus Universitetshospital.