• Print
  • Bookmark and Share

Akustisk biomarkør af placentar dysfunktion

Årgang 2016, nr. 1, Fosterovervågning

Eksisterende metoder til fosterovervågning har høj sensitivitet, men lav specificitet. Det betyder, at der laves flere instrumentelle forløsninger end nødvendigt. Behovet for at finde en mere specifik og simpel metode til at overvåge fosteret har fået jordemoder Diana Riknagel til at tænke i nye baner: Hun er ved at undersøge, om måling af lyd i blandt andet arteria uterina, der forsyner placenta med ilt og næringsstoffer og skaffer fosteret af med affaldsstoffer, kan føre til en mere præcis og lettere tilgængelig metode hvormed fostre med truende iltmangel kan identificeres.

Af: Diana Riknagel, jordemoder

Diana Riknage

På mange måder er placenta et unikt organ. Èt bemærkelsesværdigt karakteristika er, at den perfunderes af flere individer samtidig. Balancen mellem den maternelle forsyning og det føtale behov er kompliceret, og er helt fra start primært reguleret af den føtale side ved implantationen og den efterfølgende trofoblastinvasion, hvor de nærmeste maternelle kar i decidua og myometriet forberedes til fosterets kommende behov for rigelig blodforsyning ved relativ lav hastighed (Lyall 2005; Boyd and Hamilton 1970).

I langt de fleste tilfælde responderer den gravide med udvidelse af spiralarterierne (Pijnenborg et al 2006; Kaufmann 2003) og efterfølgende yderligere udvidelse af både de radiale og arkuate forgreninger i arterie uterina for at imødekomme den øgede maternelle blodvolumen (Mechiorre 2012). Dog ikke altid: Trofoblastinvasionen kan være så reduceret, at de maternelle kar ikke udvides og dermed fejler i forhold til at sænke blodets hastighed. Herved opstår der både mekanisk skade og iskæmi/reperfusionsskader, der fremkalder de systemiske symptomer, vi kender som hypertension, proteinuri, koagulations- og leverdysfunktion (Jauniaux et al 2003, Pijnenborg et al 2006). Komplikationer i relation til det maternelle karsystem, som præeklampsi, rammer 2-5 % af graviditeter og fører til mere end 100.000 maternelle dødsfald på verdensplan hvert år (Kahn 2006). Ud over denne dødelighed, resulterer præeklampsi også i varierende grader af blødningsforstyrrelser, lever- og nyrepåvirkninger (Sibai 2005) og en fremtidig øget risiko for hjertekarsygdomme (Ameral et al 2015; Stevens et al 2014).

Fosteret er også afhængigt af den succesfulde tilpasning af det maternelle kredsløb. Specielt har fosteret fire gange så høj risiko for intrauterin væksthæmning (IUGR) ved præeklampsi, og har øget risiko for selv at udvikle hjertekarsygdomme og metaboliske forstyrrelser som diabetes senere i livet (Barker 2004).

Det vaskulære multitalent
Der er selvsagt både kliniske og forskningsmæssige argumenter for at forsøge at nærme sig en bedre forståelse af placenta som vaskulært multitalent. På internationalt plan er der de seneste ti år afsat mange ressourcer indenfor forskningen af muligheder for monitorering af placentas udvikling, funktion og struktur (Guttmacher 2015).

Især har der været forsøg på at identificere markører i forbindelse med placentar dysfunktion så tidligt som muligt som indikation for både maternelle og føtale komplikationer (Cozzi et al 2012; Lapaire et al 2010; Charnock-Jones et al 2000). Markører af både lokal og systemisk karakter, primært enzymer relateret til præeklampsi og IUGR, har været foreslået som markører i forskellige stadier af placentar dysfunktion. For nuværende er den komplekse mekanisme langt fra klarlagt, selvom den manglende uteroplacentare vaskularisering menes at være et initierende element (Burton et al 2009; Redman and Sargent 2009).

Udover at undersøge placentas dysfunktion ved hjælp af serummarkører, forskes der også indgående i anvendelsen af magnetic resonance imaging (MRI) og ultralyd/Doppler flow teknologier. Disse forventes at få stor indflydelse på forståelse af placentas funktion og struktur. Teknologiernes anvendelighed er dog begrænset af at være ressourcekrævende, både økonomisk og fagligt, men også af, at de ikke kan anvendes over tid, men må gentages.

Karlydene må kunne bruges
Her kommer en jordemoderudtænkt idé i spil: Hvorfor ikke udvikle en metode, hvor information om karfunktionen kan monitoreres enkelt og kontinuerligt, hvis der er brug for det?

De informationer, der i klinisk praksis anvendes til identifikation og monitorering af placentas funktion er opnået ved brug af Doppler ultralydsscanning af arterier på begge sider af placenta: Arteria umbilicalis og arteria uterina. Teorien var, at pulslyden fra disse arterier må kunne ”høres” på én eller anden måde uden at skulle sende ultralydsstråler ind for at reflektere blodets flowmønstre.

Så i 2011 begyndte jeg at gå og drømme om at kunne sende risikogravide hjem fra ambulatoriet med noget mere end en ny tid til Doppler flowscanning ved diagnosticeret IUGR fostre, og om bedre screeningsmuligheder for gravide i risiko for præeklampsi end urinstix og kontrolblodtryk. Jeg startede på Klinisk Videnskab og Teknologi, kandidatuddannelsen ved Institut for Medicin og Sundhedsteknologi på Aalborg Universitet (AAU), og opsøgte ret hurtigt forskere med erfaring i at monitorere alle mulige sjove fysiologiske parametre. Jeg arbejdede stadig som jordemoder, og mine tanker om hvilken viden, man kan tilgå fra den gravide mave, blev mere konkrete. Som jordemødre har vi tradition for at være afhængige af lyde i arbejdet med de gravide - på den ene eller den anden måde. Tanken om, at vi må kunne anvende de naturlige karlyde meget mere intelligent, voksede, jo mere jeg involverede mig i forskningsmiljøet.

Jeg lånte et lidt avanceret stetoskop af en forsker på instituttet, som arbejdede med at undersøge karlyde fra koronararterierne på hjertet, og kunne høre nogle vaskulære pulslyde. Jeg tog udgangspunkt i at lytte med stetoskopet, hvor arteria uterina blev identificeret med ultralyd, og fandt en klar pulslyd hos en gruppe gravide i tredje trimester, men ikke hos alle. Dette begyndte jeg at diskutere med et par andre forskere indenfor området, som troede på ideen. Hvis en ide er ny og adskiller sig væsentligt fra kendt viden, kan den patentansøges. Det kunne den i dette tilfælde, og et pilotstudie blev forberedt. Studiet blev til mit speciale, og erhvervsvirksomheden Viewcare A/S fra Herlev ville investere i projektet med et kommercielt formål. Sammen med AAU’s patent- og kommercialiseringsafdeling ansøgte vi om og fik Proof-of-Concept midler hos Ministeriet for Innovation og videregående uddannelser. Så jeg kunne arbejde et år som forskningsassistent og dermed have tid til at tage orlov fra mit job som jordemoder og fokusere på at afprøve metoden. Viewcare ansatte en udviklingsingeniør til at arbejde på en prototype af specialdesignede mikrofoner og sammen udviklede vi softwarealgoritmer til analyse af de vaskulære lyde. De kliniske data blev indhentet på svangreambulatoriet og fødegangen, Regionshospital Viborg, hvor jeg havde orlov fra.

Videre i erhvervs-ph.d.
Da dette Proof-of-Concept år løb ud, og data viste sig at være rigtig interessante, fortsatte jeg arbejdet i en erhvervs-ph.d., som blev oprettet i et samarbejde mellem Viewcare, Institut for Medicin og Sundhedsteknologi, AAU og Regionshospital Viborg. Ministeriet for Innovation og Videregående uddannelser støtter også ph.d’en.

For tiden er jeg i gang med at relatere de kliniske data til de vaskulære lyde fra det sidste delstudie i min ph.d. Ved analyse af lydsignalerne er der fremkommet markører. En speciel højfrekvent lyd relateret til turbulens i karret, samt informationer om selve pulskonturen, vi kenderfra Doppler ultralyd. Disse parametre kan relateres til patologisk udkomme som præeklampsi og IUGR. Hos en yderligere undergruppe er der foretaget histologiske analyser af placenta, som også relateres til lydanalyser fra de maternelle blodkar. Der er indsendt to artikler i peer-reviewed tidsskrifter, og to-tre yderligere er i proces, og arbejdet har ligeledes ført flere relaterede patentansøgninger med sig.

Første gang metoden blev præsenteret på en international konference, var i Brisbane Australien, på The International Federation of Placenta Associations (IFPA2015) konferencen (http://ifpa2015.epineux.com/wp/), hvor den vandt to New Investigator Awards. Jeg var ligeledes meget beæret over at blive indstillet af chefjordemoder Karen Marie Nielsen fra Viborg til at modtage Hanne Kjærgaards Mindelegat, som jeg modtog ved en meget fin ceremoni afholdt af Jordemoderforeningen i december 2015. Prisen anvendes henover foråret til at kunne søge National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) midler til et multicenterstudie, hvor jeg rigtig gerne vil have mulighed for at foretage longitudinelle dataopsamlingsforløb hos både lavrisiko- og højrisikogravide i relation til placentar dysfunktion og klinisk udkomme.

Når man arbejder i dybden med et emne, som jeg her har mulighed for, opstår der vel næsten altid uventede ting? Eller med andre ord: Det er svært at vide, hvad man bør forvente, når både metode, teknologi og anvendelsesområde er nyt. I dette tilfælde har forskningen som eksempel afledt, at vi udover karlyden også fanger fosterhjertelyd, og har grund til at tro, at vi også kan opfange kontraktioner som bonus, og dermed på sigt have mulighed for at udvikle en alternativ hjerte-ve-måler med ”indbygget” information om maternel vaskularisering af placenta. Forhåbningen er, at vi ved denne kombination kan mindske antallet af de mange falsk-positive identifikationer af fosterhypoksi. Dette er især et problem i områder med få ressourcer, hvor tilgængeligheden til personale og udstyr ikke muliggør indgreb. Der er derfor et stort potentiale i at udvikle og anvende en meget præcis monitoreringsmetode, der samtidig er enkel i anvendelse. Der er i den forbindelse forberedt et studie i Tanzania, som vil løbe over sommeren 2016.

Liste over referencer  

Om Diana Riknagel:
2007: Uddannet jordemoder
2007: Ansat ved Regionshospital Viborg (orlov fra 2013-)
2012: Cand.scient.in Clinical Science and Technology, Aalborg Universitet
2014: Ph.d.-studerende, Institut for Medicin og Sundhedsteknologi