• Print
  • Bookmark and Share

5. Uteruskontraherende lægemidler

Oxytocin

Carbetocin

Prostaglandiner

Sekalepræparater

Antiprogesteroner

 

Vestimulerende lægemidler er uundværlige i obstetrikken, men de er ikke ufarlige. Derfor er det vigtigt at kende kontraindikationer, og vide hvilke risici der er ved overdosering og dosering på forkert tidspunkt.

Uteruskontraherende midler anvendes ved igangsættelse af fødsel og abortus provocatus, ved primær eller sekundær vesvækkelse, ved manglende kontraktion af uterus efter fødsel og abort og som rutinemæssig blødningsprofylkase.

Der er 4 hovedgrupper af lægemidler med uteruskontraherende virkning

- oxytocin og analoger: oxytocin (Syntocinon), carbetocin (Pabal)
- prostaglandiner: dinoproston (Minprostin, Propess),carboprost (Prostinfenem),misoprostol (Angusta)
- sekaleakaloider: methylergometrin (Methergin)
- antiprogesteroner: mifepriston (Mifegyne)

Ved svær postpartum blødning pga uterusatoni kan midlerne med fordel kombineres, hvorved der opnås en forstærket virkning.

Til toppen

Oxytocin

Lægemiddelformer og praktiske forhold ved indgiftsmåderne

Ved igangsættelse af fødsel og ved vestimulation under fødsel gives oxytocin som intravenøs infusion (dråbeinfusion), kaldet S-drop, idet handelsnavnet er Syntocinon.

Syntocinon næsespray kan gives nogle minutter før amning eller udmalkning. Næsen pudses først. Sprayen skal holdes opret, hvorfor patienten skal sidde eller stå under pustningen og ikke bøje hovedet bagover. Et pust indeholder 6,7 mikrogram oxytocin.

Farmakokinetik

Oxytocin nedbrydes af enzymer i mavesækken, da det er et peptid, opbygget af 9 aminosyrer. Det kan derfor ikke gives som en almindelig tablet. Oxytocin fjernes hurtigt fra plasma af lever og nyrer. Halveringstiden er 3-20 minutter. Hos gravide er mængden af enzymet oxytocinase øget ca. 10 gange. Oxytocinase dannes hovedsageligt af placenta, og det regulerer den lokale koncentration af oxytocin ved uterus, men menes ikke at medvirke ved eliminationen af oxytocin fra plasma.

Virkning på uterus

Oxytocin er det naturlige hypofysebaglaphormon, og det har en kraftig uteruskontraherende effekt. Kontraktionen af muskelcellerne i uterus sker ved, at oxytocin stimulerer oxytocinreceptorer på cellemembranerne. Derved frigøres calciumioner inde i cellerne, og det er dem der inducerer kontraktionerne. Koncentrationen af oxytocinreceptorer er størst i fundus og aftager nedover mod cervix. Foruden denne direkte virkning på myometriets oxytocinreceptorer, stimulerer oxytocin også oxytocinreceptorer i decidua parietalis. Derved initieres produktion af prostaglandiner tæt på myometriet.

Oxytocinreceptorer kan påvises fra 12-13 graviditetsuge. Antallet øges gradvist i løbet af graviditeten og kulminerer tæt på fødslen. Derfor er uterus' følsomhed for oxytocin størst i slutningen af graviditeten. Resultatet af en behandling til indledning af fødsel med oxytocin vil derfor afhænge af følsomheden. Derfor kan det være vanskeligt at forudsige, om en foreskreven behandling giver tilstrækkelig effekt, så fødslen går i gang. Bishops score, som er en gradering af cervix modenhed, giver dog et fingerpeg.

Overdosering (hyperstimulation) kan være meget alvorlig. Det vil vise sig ved hyppige veer med øget hviletonus eller stærke eller langvarige veer, som kan give fosterasfyksi, fosterdød eller eventuelt uterusruptur. Ved hyperstimulation må infusionen stoppes. Evt. gives vehæmmende middel i.v. Tilstande, der disponerer til uterusruptur, kræver særlig nøje overvågning. I nogle tilfælde vil man undlade at bruge oxytocin.

Prostaglandiner kan øge uterus' følsomhed for oxytocin, altså forstærke oxytocins uteruskontraherende effekt. Dette er vigtigt at huske i praksis, når oxytocin gives som supplerende vestimulerende middel ved prostaglandininduceret abort eller fødsel. Almindeligvis bør oxytocinbehandlingen først begyndes tidligst ½ time efter indgift af prostaglandiner for at nedsætte risikoen for overstimulation og eventuel ruptur til følge.

Ved brug af oxytocin ved uterusatoni kan der gives et "koncentreret Syntocinondrop", der kan være ca 10 gange så stærk som det, der normalt anvendes til vestimulation. Den høje dosis skyldes, at antallet af oxytocinreceptorer falder umiddelbart efter fødslen.

Ved retentio placentae kan oxytocin gives i navlevenen, fx 10 IE i 20 ml Natriumklorid isotonisk infusion

svæske.

Ved rutinemæssig blødningsprofylakse efter vaginal fødsel gives 10 IE i.m. umiddelbart efter barnets fødsel, og ved sectio 5-10 IE i.v. Intravenøs injektion gives meget langsomt, mindre end 1 IE/min, for at nedsætte risikoen for blodtryksfald og myocardieiskæmi. En undersøgelse (19) viser, at i.v. injektion giver færre blødningskomplikationer post partum end i.m. injektion og er uden flere bivirkninger.

Principper for dosering

Princippet ved dosering af oxytocin er, at man forsigtigt prøver sig frem med dosis og doseringshastighed, så man finder den ideelle dosering. Intravenøs infusion er den almindeligt anvendte metode til vestimulation og vefremkaldelse. 

Medicin.dk (lægemiddelkataloget) foreslår at tilsætte 10 IE til 1000 ml Natriumklorid isotonisk infusionsvæske ved igangsætning af fødsel og vestimulation under fødsel.
Infusionshastighed: Initial infusionshastighed: 1-4 millienheder/min (6-24 ml/time, 2-8 dråber/min.). Infusionshastigheden kan øges gradvist med 20 minutters interval, indtil tilfredsstillende uterinkontraktioner opnås (højst 7 veer pr. 15 min.), dog maksimalt 0,03 IE/min svarende til 180 ml/time. Hvis 10 IE er infunderet uden resultat i forbindelse med fødselsigangsætning, kan det være hensigtsmæssigt at holde pause og genoptage behandlingen dagen efter. Hvis stadig ingen effekt må alternativ igangsætningsmetode overvejes. Der er klinisk erfaring for, at oxytocin er mest effektivt, når fostervandet er gået.
I stedet for at øge dråbehastigheden med 20 minutters interval er der undersøgelser, der tyder på, at det er bedre at øge den med 40 minutters interval. Det skyldes, at det varer ca. 40 minutter før der er steady-state dvs ligevægt i plasmakoncentrationen, så der udskilles forholdsmæssigt lige så meget som der tilføres. Desuden tyder undersøgelser på, at der går ca 40 minutter, inden myometriets reaktion på oxytocin er på det højeste. Når dråbehastigheden øges med kortere intervaller kan det betyde, at dosis øges, før man har haft lejlighed til at observere, hvordan uterus reagerer på den allerede opnåede dosis og en deraf følgende risiko for overdosering.

Som infusionsvæske for Syntocinon er Natriumklorid isotonisk bedst egnet frem for Glukose isotonisk, da langvarig infusion af glucose kan medføre en sekundær hypoglycæmi hos nyfødte. Desuden kan oxytocins væskeretinerende effekt fortynde nyfødtes plasmavolumen, specielt hvis der ikke tilføres natrium. Sådanne vandforgiftninger er set hos nyfødte, der er født på varme sommerdage, og hvor der er anvendt oxytocin i natriumfrie infusionsvæsker

Virkningstider

Virkningstiden af en enkelt dosis oxytocin er meget kortvarig, og afhænger af indgiftsmåden. Virkningen af oxytocin indtræder efter henholdsvis 1 og 2-4 minutter ved intravenøs og intramuskulær administration. Virkningsvarigheden for intramuskulær administration er 30-60 minutter, mens den kan være kortere ved intravenøs administration.
Efter ophør af i.v. infusion varer effekten i 20 min.
Ved intranasal indgift kræves ca. 100 gange større dosis end ved intravenøs infusion for at opnå samme effekt, mens den bukkale administrationsmåde tilsvarende kræver 500-1000 gange så stor dosis som den intravenøse infusion.

Bivirkninger

Bivirkninger, der skyldes overdosering, er allerede nævnt i forrige afsnit.

En del nyfødte får hyperbilirubinæmi (ikterus) i første leveuge. Dette kan accentureres efter store doser oxytocin. Nogle undersøgelser viser en årsagssammenhæng med dosisstørrelse, men øget frekvens af ikterus er også set ved igangsættelse med prostaglandiner. Andre opgørelser viser, at hyperbilirubinæmien ikke er farmakologisk betinget, men snarere må søges i rent mekaniske eller fysiologiske forhold ved igangsættelsesproceduren. I denne sammenhæng må der især peges på, at hypoksi mellem vepauserne kan øge tendensen til ikterus.

Ved svær præeklampsi/eklampsi bør der udvises forsigtighed, idet oxytocin kan give væskeretention. Dette skyldes oxytocins slægtskab med det andet hypofysebaglaphormon, vasopressin (det antidiuretiske hormon), som har antidiuretisk virkning. Oxytocin har derfor svag antidiuretisk virkning.

Specielt efter intravenøs injektion - uden at være fortyndet til et infusionsdrop - kan oxytocin give en kortvarig blodtryksnedsættelse. Pulsen og hjertets slagvolumen kan øges kompensatorisk. Blodtryksfaldet kan efterfølges af en let øgning af blodtrykket i ca. ½ time.

Hos 1-10% af de, der behandles med oxytocin i.v., ses bivirkningerne kvalme, opkastning og hovedpine samt takykardi og bradykardi. 

Oxytocin i barselperioden

Oxytocin har tillige en galaktokinetisk effekt, dvs. det fremmer mælkeudtømningsrefleksen, når barnet skal ammes. Denne virkning på mammae benyttes til behandling af brystspændthed hos diegivende kvinder. Ved dette anvendelsesområde gives oxytocin intranasalt. 1 pust tages ca. 5 min før amningen.

Oplysninger om oxytocin udskilles i modermælken savnes, men absorptionen fra barnets mave-tarmkanal af det intakte peptid er yderst usandsynligt. I enkelte undersøgelser er det vist, at oxytocin kan øge mælkesekretionen .

Til toppen

Carbetocin

Carbetocin (Pabal) anvendes til forebyggelse af uterusatoni efter fødsel ved kejsersnit under epidural- eller spinalanæstesi. Det må ikke anvendes til igangsætning af fødsel.
Egenskaberne ved carbetocin er som for oxytocin, men det har en betydelig længere varende effekt. Kraftig kontraktion opnås inden for 2 minutter. Det gives kun som engangsdosis langsomt i.v.

Til toppen

Prostaglandiner

Prostaglandiner finder udbredt anvendelse til igangsætning af fødsel eller abort, ikke alene på grund af deres stimulation af kontraktionerne, men også ved at modne cervix inden selve igangsættelsen eller aborten. Måske er prostaglandiner mere effektive end oxytocin ved en umoden cervix, da effekten ikke er så afhængig af antallet af oxytocinreceptorer, dvs. effekten ikke er så afhængig af graviditetens længde. Derfor foretrækkes de ofte ved abort i 2. trimester, "missed abortion", mola hydatidosa, foetus mortuus og igangsætning af fødslen under ikke fødselsmodne forhold.

Alment om prostaglandiner

Prostaglandiner er betegnelsen for en gruppe af biologisk aktive fedtsyrer, der forekommer i dyriske organismer. De blev først påvist i sædvæske fra blærehalskirtlen (prostata), heraf navnet prostaglandin.

Hos infertile mænd er der set nedsat indhold af prostaglandin i sæden. Det er vist, at prostaglandiner i sæden absorberes fra vaginalslimhinden og påvirker motiliteten i uterus og æggelederen. Man mener, at prostaglandiner fremmer sædcelletransporten og dermed har betydning for mandlig fertilitet.

Prostaglandiner er ikke konstant til stede i vævene, men produceres under bestemte omstændigheder, fx ved vævslæsioner bl.a. ved hindesprængning. De nedbrydes og udskilles hurtigt af organismen. Omdannelsen af prostaglandiner finder hovedsageligt sted i lungerne, idet ca 95 % af stoffet omdannes ved en enkelt passage gennem lungekredsløbet, men også leveren kan nedbryde prostaglandiner.

Prostaglandiner dannes forskellige steder i kroppen, hvor de har hormonlignende virkninger. I modsætning til hormoner har prostaglandiner deres virkning det sted, hvor de dannes. Det gør, at deres virkning er mere lokalt betinget end hormonernes, og at de kan regulere eller styre cellernes funktioner dér, hvor de dannes. Hormoner opfører sig anderledes i kroppen. Fx produceres hormonet tyroxin kun i skjoldbruskkirtlen, men det er ikke her, det virker. Tyroxin skal først transporteres med blodet hen til cellen, hvor det skal virke ved at øge forbrændingen.

Prostaglandiner tilhører en stofgruppe inden for eicosanoiderne, der omfatter prostaglandiner, tromboxaner, leukotriener og prostacyklin. Disse stoffer dannes ud fra arachidonsyre, som findes i vore cellemembraner (se fig. 2). I daglig tale benyttes udtrykket prostaglandin som en fællesbetegnelse for disse stoffer. Forstadiet til prostaglandiner, arachidonsyre, findes også i fosterhinder og decidua. Ved inflammation og ved lædering af hinder eller slimhinder omdannes arachidonsyren til prostaglandiner. Dette forklarer prostagandinfrigørelsen i forbindelse med hindesprængning. Endvidere er det in vitro vist, at oxytocin fremmer deciduas produktion af prostaglandiner.

Prostaglandinerne opdeles i flere typer, betegnet med et bogstav, afhængig af den kemiske opbygning, fx PgE og PgF. Yderligere deles prostaglandinerne i undergrupper, som betegnes med et tal og/eller et græsk bogstav, fx PgE2 og PgF2.

Virkninger

Prostaglandiner deltager i et stort antal fysiologiske processer og har mange, ofte modsatrettede virkninger. Disse virkninger fremgår af fig. 1.

Blandt de vigtigste fysiologiske virkninger kan nævnes, at prostaglandiner påvirker kotraktionen af glat muskulatur, sekretionsprocesser, stofskifte, cellevækst og immunprocesser. Desuden deltager de i smertereaktioner, inflammatoriske processer, feberreaktioner og beskytter slimhinden i mavesæk og tarm, hvorved risiko for sårdannelse nedsættes. Prostaglandiner har stor betydning for fødselsforløbet, idet de deltager i de processer, der får livmoderen til at trække sig sammen.

Virkningen af de forskellige typer af prostaglandiner kan ofte være modsat rettet, fx sammentrækker prostaglandiner af F-typen bronkierne, mens E-prostaglandiner udvider bronkierne. Analogt kan tromboxan øge sammenklumpningen af blodplader, mens PgI (prostacyklin) kan hæmme sammenklumpningen.

Syntese af prostaglandiner, tromboxan og leukotriener.

Prostaglandiner dannes i vores cellemembraner ud fra forskellige flerumættede fedtsyrer, der findes her, se fig. 2. Dannelsen foregår især ud fra linolsyre og linolensyre, der fås gennem kosten (planteføde og fisk), samt ud fra fosfolipider, der findes bundet til cellemembranen. Et enzym, fosfolipase A2, sørger for, at der ud fra disse byggesten dannes arachidonsyre. Enzymet aktiveres bl.a. ved vævslæsioner, hvor cellemembranerne beskadiges. Arachidonsyre kan dernæst omdannes ad to veje. Det sker enten via enzymet lipooxygenase til leukotriener - stoffer, der kan fremkalde allergi og astma. Den anden syntesevej foregår vha. enzymet cyclooxygenase, hvor arachidonsyre omdannes - først til forskellige ustabile prostaglandiner (bl.a. PgG2, PgH2) og derpå til mere stabile prostaglandiner (bl.a. PgE2, PgI2 og PgF2) eller tromboxan A2.

Hæmning af syntesen med lægemidler

Farmakologisk kan produktionen af prostaglandiner hæmmes 2 steder. Glukokortikoider hæmmer enzymet fosfolipase A2, mens nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), fx acetylsalicylsyre og ibuprofen, hæmmer enzymet cyclooxygenase. Glukokortikoider hæmmer syntesen på et tidligt trin og forhindrer derved, at både prostaglandiner og leukotriener dannes. Dette forklarer, at glukokortikoiderne har en kraftigere antiinflammatorisk effekt end NSAID, der udelukkende hæmmer enzymet cyclooxygenase og derved kun giver en nedsat dannelse af prostaglandiner (se fig. 2).

Tromboxan A2 hæmmes af acetylsalicylsyre i små mængder. Dette er baggrunden for, at små doser acetylsalicysyre ofte anvendes til forebyggelse af blodpropper, idet tromboxan A2 øger blodpladernes sammenklumpning (se fig. 1).

Prostaglandin af E-typen

Prostaglandin af F-typen

Smertereaktioner, perifere

+

+

Feber

+

+

Inflammation

+

+

Mave-tarmslimhinde

styrkes

0

Mave-tarmsekretion

hæmmes

0

Nyregennemblødning

øges

0

Tarmmuskulatur

kontraheres

kontraheres

Bronchialmuskulatur

udvides

kontraheres

Uterusmuskulatur

kontraheres

kontraheres

Bindevæv i collum

opløses

0

 

 

Tromboxan A2

Prostaglandin I2 (Prostacyklin)

Dannelsessted

Blodplader

 Blodkar (endothelceller)

Blodplader

Sammenklumpning øges 

Sammenklumpning hæmmes

Blodkar

kontraheres

udvides

Bronkier

kontraheres

udvides

Mave-tarmslimhinde

svækkes

styrkes

Fig. 1

Til toppen

Virkning på uterus

Prostaglandiner findes i varierende mængder i myometriet, i ovarierne og i fosterhinderne. I forbindelse med fødslen øges koncentrationen af prostaglandiner i uterus, amnionvæsken, navlesnorsblodet og moderens blod. Prostaglandiner af E-,F- og I-typen virker i det reproduktive system. PGE-2 og PGF-2-alfa findes i høje koncentrationer i uterus og amnionvæsken, og er især aktive ved fødslen, mens PGI-2 findes i blodkarrene, uterus og fostret, hvor det vedligeholder en tilstrækkelig blodforsyning og en åbentstående ductus arteriosus. Den obstetriske brug begrænses til prostaglandiner af E- og F-typen. De bruges til modning af cervix, vestimulation, igangsættelse og ved uterusatoni.

Prostaglandiner blødgør og afkorter collum og orificium dilateres. Det sker ved at collagenet i bindevæv hurtigere nedbrydes. Disse forhold forklarer modningen af cervix. I forbindelse med denne modning stimuleres oxytocinreceptorer i myometriet, hvilket ofte fører til, at fødslen initieres uden yderligere brug af hindesprængning eller oxytocin.

Desuden har prostaglandiner en uteruskontraherende effekt. I modsætning til oxytocin er receptorerne for prostaglandiner til stede i tilstrækkelig og konstant mængde i både den gravide og ikke-gravide uterus. Derfor er uterus følsomhed for prostaglandiner ens under hele graviditeten.

Bivirkninger

Enkelte patienter får under behandlingen hovedpine og dyspnø (kortåndethed), smerte i brystet, i øjnene eller astmaanfald, men kvalme, opkastning, mavesmerter og diarre er de hyppigste bivirkninger. Disse mavetarmgener skyldes prostaglandinernes kontraherende effekt på tarmens glatte muskulatur. Generne vil tiltage ved dosisforøgelse og svinder ofte ved reduktion af dosis. I forbindelse med induktion af abort i 2. trimester, hvor prostaglandinet blev givet som injektion, er disse gener set hos ca. 50%, men kun i få tilfælde har mavetarmgenerne krævet seponering af behandlingen

Ved intravenøs indgift kan bivirkninger fra mavetarmkanalen være fremtrædende, mens der ved vaginal indgift, og især ved intracervical indgift, sjældent ses mavetarmgener. Udviklingen af nye prostaglandinforbindelser vil måske kunne reducere bivirkningshyppigheden yderligere.

Ved intraamniotisk injektion er der set enkelte tilfælde af hjertestop. Denne indgiftsform anvendes ikke mere.

Prostaglandiner øger som tidligere nævnt følsomheden for oxytocin (lægemiddelinteraktion). Derfor bør oxytocin normalt ikke gives samtidig ved igangsætning af fødsel af levende barn eller ved tilstande, hvor der er øget risiko for uterusruptur. På den anden side kan denne forstærkende effekt af prostaglandiner udnyttes terapeutisk for at forstærke virkningen af oxytocin. Dette gøres ofte ved abort, hvor behandlingen med prostaglandiner suppleres med intravenøs oxytocinstimulation nogle timer efter vaginal indgift af prostaglandiner.

I modsætning til oxytocin har prostaglandiner ingen antidiuretisk effekt og kan dermed have fordele ved igangsætning af fødsel hos patienter med svær præeklampsi, muligvis også hos patienter med hjerte- og nyrelidelser.

På grund af prostaglandinernes bivirkninger bør de dog anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlige hjertelidelser, leverinsufficiens og nyreinsufficiens. Prostaglandiner af F-typen bør ikke anvendes til astmatikere pga. den bronkiekontraherende effekt. E-prostaglandiner udgør ingen risiko for astmatikere. Personer med forhøjet intraokulært tryk (glaucom, grøn stær), bør ikke behandles med prostaglandiner, da de kan forværre væsketrykket i øjet. Dette gælder dog ikke misoprostol.

Vaginale prostaglandinpræparater

Vaginale dispenseringsformer af prostaglandiner anvendes til igangsætning af fødsel og modning af cervix. Ved intracervikal indgift bliver virkningen hovedsagelig lokal, dvs. cervix modner uden at uteruskontraktioner behøver at stimuleres i væsentlig grad. Der foreligger nu adskillige arbejder, der viser, at prostaglandin E ved lokal indgift enten som intracervical gel eller som vagitorier er effektiv uden væsentlige bivirkninger. Denne indgiftsmåde synes at være patientvenlig og let at administrere.

Absorption og dermed risiko for systemiske bivirkninger afhænger af, om prostaglandinet gives vaginalt (intravaginal) eller intracervicalt (i livmoderhalskanalen).

Vaginal

Intracervikal

Dispenserinsform

gel (2-10 ml) eller vagitorie

gel (2-3 ml)

Dosis

1-5 mg

0,25-1 mg

Absorption

stor

ringe

For tiden findes følgende vaginale E-prostaglandiner i Medicin.dk:

Dinoproston, der findes i præparatet Minprostin vagitorier og Propess vaginalindlæg, og misoprostol, der findes som tabletter (Angusta).

Misoprostol findes også som Cytotec tabletter, men Cytotec er ikke indregistreret til obstetrisk brug.

Dinoproston

Vagitorierne er beregnet til modning af cervix inden kirurgisk abort i 1. trimester samt modning af cervix som led i igangsættelse af fødsel. 1 vagitorie placeres højt i skeden. Dosis kan gentages efter 6-8 timer, og maksimalt bør der gives 2 vagitorier pr døgn i højst 2 døgn. Den anbrudte pakning er holdbar i køleskab i 1 måned.

Vaginalindlægget er beregnet til modning af cevix som led i igangsættelse af fødsel. Vaginalindlægget indeholder 10 mg dinoprost, og heraf frigives 4 mg kontinuerligt i løbet af 12 timer. Præparatet består af en ikke bionedbrydelig hydrogel, der er indesluttet i et polyesternet med et bånd, som efter indlæggelsen hænger ud af vagina. Båndet og nettet benyttes til at udtage vaginalindlægget efter behandlingen eller hvis der indtræder overstimulation. Vaginalindlægget placeres højt i skeden og fjernes, når regelmæssige kraftige veer fremkommer, Hvis der ikke er opnået tilstrækkelig effekt efter 12 timer, fjernes indlægget. Efter fjernelse tilrådes et interval på mindst 30 min inden efterfølgende stimulation med oxytocin

Misoprostol

Misoprostol er en syntetisk analog af prostaglandin E1. Det omdannes af leveren til den farmakologisk aktive metabolit misoprostolsyre. Det meste af dosen udskilles som metabolitter af misoprostol og misoprostolsyre gennem nyrerne. Plasmahalveringstid (efter fjernelse af vaginalindlægget) er ca. 40 minutter. Ved vaginal administration af misoprostolindlæg opnås maksimal plasmakoncentration efter ca. 4 timer. Gennemsnitlig udløsningshastighed ca. 7 mikrogram/time over 24 timer. Misoprostol i form af vaginalindlæg kan anvendes til induktion af fødsel fra uge 36+0. Misoprostol kan også gives sublingualt ( resoribletter) og rektalt (suppositorier).

Oversigt over virkningstider for misoprostol 


Klik her for større visning


Undersøgelserne viser, at misoprostol er mere effektivt med hensyn til cervixmodning og til at sætte fødslen i gang end de nuværende præparater (20). Til gengæld ses muligvis flere overstimulationer med deraf følgende risiko for uterusruptur og påvirkning af hjertelyden. Derfor kræves yderligere undersøgelser for at vurdere disse risici. Sundhedsstyrelsen anbefaler, at misoprostol anvendes i en dosering på 25 mikrogram vaginalt til igangsættelse af fødsel, evt. gentaget efter 3-6 timer ved manglende effekt. Hvis denne dosis overskrides, bør begrundelse herfor fremgå af journalen. Misoprostol bør altså ikke bruges i større doser end 25 mikrogram, og præparatet bør ikke bruges ved tidligere sectio eller ved andet ar i uterus (14). En dansk undersøgelse (21) viser, at 25 mikrogram oralt op til 8 gange dagligt øgede chancerne for en vaginal fødsel, sammenlignet med 50 mikrogram oralt. Dog var brug af vacuum extractor øget. Der var ingen tilfælde af uterusruptur.

I de anbefalede doser fremkalder misoprostol sammentrækninger i den glatte muskel i myometrium og afslappelse i den uterine cervix. Den uterine sammentrækningsevne øges kontinuerligt fra ca. 20 minutter og op til 4 timer efter vaginal administration.

Endvidere kan misoprostol med god effekt anvendes ved uterusatoni efter fødslen. En undersøgelse i tredjeverdenslande har vist, at sublingual indgift af misoprostol er egnet til at reducere hyppigheden af alvorlig post partum blødning (16). Misoprostol indgår sammen med antiprogesteronet mifepriston til medicinsk fremkaldt abort. 

Prostaglandiner til injektion

Carboprost (Prostinfenem ) er det eneste injicerbare F-prostaglandin i Medicin.dk. Det har ca 10 gange kraftigere uteruskontraherende effekt end det beslægtede og naturligt forekommende dinoprost, der ikke længere findes som lægemiddel. Det anvendes især ved svære tilfælde af postpartum blødning. Her kan det gives i.m. evt gentaget med 10-15 minutters interval. Totaldosis må ikke overskride 2 mg. Ved uterusatoni efter fødslen kan det også injiceres i myometriet enten vaginalt eller transabdominalt. Det anbefales dog at give præparatet intramuskulært, da der er beskrevet tilfælde af alvorlige maternelle bivirkninger i forbindelse med intramyometriel injektion. 

Andre anvendelser af prostaglandiner

I pædiatrien har prostaglandiner fået en speciel anvendelse. Prostaglandin E-1, alprostadil (Prostivas infusionskoncentrat) har vist sig at kunne holde ductus arteriosus åben, idet prostaglandiner virker dilaterende på en kontraheret ductus arteriosus. Dette kan udnyttes som led i behandlingen af "blå" børn, hos hvem medfødte hjertedefekter kan forhindre den normale iltning af blodet. Ved at holde ductus arteriosus åben med prostaglandiner undgås det, at blodet kommer i den defekte del af hjertet hos disse sarte nyfødte, jf. at ibuprofen kan fremskynde lukningen af ductus arteriosus; se afsnittet om vehæmmende lægemidler. Prostaglandin E-1 benyttes for at fastholde en åben ductus, indtil operation kan udføres hos børn født med cyanotiske hjertedefekter, og hos hvem en åbentstående ductus arteriosus er nødvendig for overlevelse .

Desuden anvendes alprostadil ved impotens, hvor det i form af Caverject injektionsvæske injiceres direkte i svulmelegemerne i penis eller præparatet MUSE, der er en engangsapplikator, der indføres i urinrøret i penis.

Ilomedin indeholder iloprost, der er et PGI-prostaglandin. Det benyttes til behandling af visse perifere kredsløbslidelser.

Endvidere findes prostaglandiner som øjendråber mod grøn stær.

Cytotec tabletter indeholder misoprostol og benyttes ved ønske om at beskytte mavesækkens slimhinde under behandling med visse antireumatika (NSAID-stoffer). Derved forebygges bivirkninger som maveirritation og mavesår.
 

Til toppen

Sekalepræparater

Sekalepræparater (sekalealkaloider) er fællesbetegnelsen for nogle stoffer, som fås fra en svamp (secale cornutum, meldrøje, ergot), der vokser på rug og andre kornsorter. Foruden den uteruskontraherende virkning har visse sekalepræparater også en virkning på blodkarrene, der sammen med andre farmakologiske egenskaber gør, at disse kan bruges som migrænemidler, fx ergotamin. Sekalepræparater med speciel virkning på uterus er metylergometrin (Methergin) og ergotamin. Den uteruskontraherende virkning er kraftigst for metylergometrin, lidt mindre kraftig hos ergotamin. Da ergotamin tillige har for kraftig virkning på de perifere blodkar (arteriolerne), benyttes metylergometrin inden for obstetrikken.

Anvendelse i obstetrikken

Virkningen på uterus er ret langvarig (2-8 timer), og på grund af den kraftige og ufysiologiske kontraktion egner sekalepræparater sig ikke til at fremkalde uteruskontraktioner under fødsel og ved abort. Det giver for langvarige kontraktioner, en slags tonusforøgelse, og med korte tidsintervaller mellem hver kontraktion. Fosterets liv eller helbred vil være i fare på grund af risikoen for intrauterin asfyksi. Derfor må sekalepræparater, f.eks. ergotamin i migrænebehandlingen, absolut ikke anvendes under graviditet. Endvidere kan de give ineffektivt vearbejde og risiko for uterusruptur.

Hovedindikationerne for sekalepræparater i obstetrikken er derfor uterusblødning efter placentas afgang eller mangelfuld involution (sammentrækning) af uterus efter fødslen. Ved fødslen af barnets skuldre eller umiddelbart efter fødslen gives ofte metylergometrin 0,2 mg i.v. eller i.m. for at sikre en minimal efterblødning og hurtig løsning af placenta. 

Ved blødning uden for svangerskabet er sekalepræparater af mindre værdi, idet den ikke gravide uterus er næsten ufølsom for disse stoffer.

Kontraindikationer og bivirkninger

Perifere karlidelser og alvorligt forhøjet blodtryk kan kontraindicere brugen af sekalepræparater. Svær astma og nedsat lunge-, nyre eller leverfunktion er også kontraindikationer. Hvis blødningen skyldes retineret placentavæv, bør dette fjernes.

Bivirkningerne mavesmerter, kvalme og opkastning, optræder især ved mere langvarig indgift. Desuden kan der forekomme en prikkende fornemmelse i fingrene (akroparæstesier). I de senere år er man blevet mere opmærksom på, at akut opstået blodtryksforhøjelse post partum kan skyldes methylergometrin. Måske kan methylergometrin i sjældne tilfælde give myocardieinfarkt, eklampsi, lungeødem og intracerebral blødning. På grund af bivirkningsprofilen (risiko for svær hypertension samt gastrointestinale gener i form af kvalme og opkastninger) bør methylergometrin ikke være førstevalg som profylakse mod blødning efter fødsel, hvor oxytocin foretrækkes, evt misoprostol.

Oversigt over virkningstider for Methergin:

Virkning opnås efter

Virkningens varighed

Injektionsvæske i.v.

30-60 sek

4-6 timer

i.m.

2-5 min.

4-6 timer


Sekalepræparater og laktation

Metylergometrin udskilles i modermælken, men i små mængder. Der er dog beskrevet symptomer i form af forhøjet blodtryk, irritation, opkastninger og muskelkontraktioner hos ammede nyfødte. Risikoen for påvirkning af barnet synes usandsynlig, hvis der anvendes små doser og kort behandlingstid.

Sekalepræparater er kemisk i familie med bromokriptin og cabergolin, som bruges ved laktationsstandsning. Det er derfor ikke overraskende, at methylergometrin kan hæmme prolaktindannelsen. Muligvis kan overdosering standse laktationen. Dette kan nogle undersøgelser tyde på, specielt hvis det gives, inden amningen er etableret. Derfor anbefales det højst at give methylergometrin 3 dage i træk, hvis det skal anvendes til ammende.

Til toppen

Antiprogesteroner

Mifepriston (Mifegyne) anvendes til medicinsk fremkaldt abort og foetus mortuus. Det blev introduceret som abortfremkaldende middel i Frankrig i 1988 og senere i England, Sverige, Norge og Kina.

Virkningmekanisme

Mifepriston er et syntetisk steroid, der hæmmer progesteronreceptorerne i uterus. Disse receptorer binder i en normal graviditet progesteron, som er ansvarlig for flere funktioner under graviditeten. Progesteron bevirker, at endometriet bevares i sekretionsfase, placenta bevares og collum er fast og lukket i graviditeten. Desuden hæmmer progesteron uteruskontraktioner under graviditet. Disse virkninger af progesteron vil derfor blive hæmmet eller ophævet, når progesteronreceptorerne blokeres af antagonisten mifepriston. Endvidere øger mifepriston myometriets følsomhed for prostaglandiner.

Anvendelse

Ved medicinsk abort gives 200 mg som engangsdosis, efterfulgt af vaginalt eller oralt prostaglandin 36-48 timer senere. Præparatet Medabon indeholder 1 tablet med mifepriston 200 mg og 4 vagitorier med 0,2 mg misoprostol.Undersøgelser viser, at der opnås komplet abort i 94-98% af tilfældene, hvis gestationsalderen er under 63 dage. Hvis der ikke gives efterfølgende prostaglandinbehandling, opnås der komplet abort hos ca. 75%. Anvendelsen af mifepriston er kun godkendt til brug indtil 9 uger (63 dage) efter sidste menstruations første dag.

Ved den kirurgiske abort anvendes mifepriston til blødgøring og dilatation af cervix. Her gives 200 mg 36 - 48 timer før indgrebet.

Ved ve-induktion ved foetus mortuus gives 600 mg mifepriston daglig i 2 dage. Det er kun godkendt til igangsætning ved dødt foster, da man ikke har tilstrækkelig erfaring med virkningen på levende foster. En svensk undersøgelse (12) tyder dog på, at mifepriston er egnet til at fremkalde fødsel ved en umoden cervix.

Indtil videre er mifepriston ikke godkendt til kontraception.

Bivirkninger

Hos flere ses kraftig blødning, som kan vedvare i indtil 12 dage. Blødningen varer længere end ved den kirurgiske abort, men det samlede blodtab er ikke større. Moderate til svære smerte er almindelige. Desuden forekommer mave-tarmgener med kvalme, opkastning og diare samt mavekramper. 

Fosterskader

Et særligt problem knytter sig til de kvinder, som trods behandling fortsat er gravide, og som fortryder, at de valgte abort. Selv om det forekommer meget sjældent, findes der nogle meddelelser om tilfælde, hvor graviditeter gennemførtes, efter der var givet mifepriston og/eller prostaglandin. Der er ikke fundet fosterskader, hvis fosteret kun har været udsat for mifepriston. Derimod er der set misdannelser, hvis fosteret har været udsat for den kombinerede behandling med mifepriston og prostaglandin eller med prostaglandin alene. Oral prostaglandin (misoprostol) menes ikke at indebære større risiko for fosterskader end vaginale prostaglandiner.

Sammenfatning

Til vefremkaldelse eller vestimulation gives oxytocin som i.v. infusion
Uterus følsomhed for oxytocin øges gradvist mod slutningen af graviditeten.

Overdosering af oxytocin kan give veer med øget hviletonus eller kraftige veer med risiko for fosterasfyksi og uterusruptur.

Oxytocin fremmer mælkeudtømmelsen og benyttes ved brystspændthed hos diegivende.

E-prostaglandiner gives vaginalt, enten som gel intracervicalt eller vaginalt som gel, vagitorie eller indlæg. Vaginale prostaglandiner modner cervix.

F-prostaglandiner gives som injektionsvæske, og har en kraftig uteruskontraheende effekt. De kan anvendes ved uterusatoni pp.

Under ikke fødselsmodne forhold er prostaglandiner mere effektive end oxytocin.

I modsætning til oxytocin har prostaglandiner ingen væskeretinerende effekt.

Prostaglandiner øger uterus' følsomhed for oxytocin, men omvendt kan oxytocin også stimulere frigørelsen af prostaglandiner.

Mavetarmgener optræder hyppigere ved injektion af prostaglandiner, mens det ved vaginale indgiftsmåder, især intracervicalt, sjældent giver bivirkninger.

Sekalepræparaternes uteruskontraherende effekt udnyttes efter fødslen, da virkningen på uterus er ret kraftig og langvarig.

Ved for lang behandlingstid og i større doser kan Methergin give forhøjet blodtryk.

Antiprogesteronet Mifegyne anvendes til medicinsk abort samt ved foetus mortuus.

Referencer

1.Skajaa, K., Siegumfeldt, J. & Meelsen, A.: Ambulant igangsættelse. Tidskr.Jordemødre, 1998, 11, 4 -7.

2.Lyndrup, J.: Hvorfor begynder fødslen? Tidskr. Jordemødre, 1998, 11, 8-12.

3.Nielsen, M.: Metoder til igangsættelse. Tidsskr.Jordemødre, 1998, 11, 14-15.

4.Lyndrup ,J.:Igangsættelse af fødsler. Md.skr.prakt. Lægegern. 1998, 76, 767-772.

5.Gonser, M.: Labor induction and augmentation with oxytocin: pharmacokinetic considerations. Arch.Gynecol.Obstet. 1995, 256, 63-66.

6.Xenakis, E.M. & Piper, J.M.: Chemotherapeutic induction of labour. Drugs,1997, 57, 61-68.

7.Summers, L.: Methods of cervical ripening and labor induction. J.Nurse Midwifery 1997, 42, 71-85.

7.Jennings, J.C.: Pharmacological management of labor. J.Pharm. Pract. 1993, 4, 231 - 244.

8.O`Brian ,W.F.: The role of prostaglandins in labor and delivery. Clin.Perinat. 1995, 22, 973-984.

9.Akosuna ,N. et al : Ergot alkaloids. Drugs 1998, 56, 523-535.

10. Olsen, C:D. et al: Reintroduktion af medicinsk abort i Danmark.. Ugeskr.Læg. 2000, 162, 1742-1744.

11. Lidegaard, Ø & Falck Larsen, J.: Tidlig medicinsk abort. Ugeskr.Læg. 1999, 161, 3275-3277.

12. Stenlund, P.M et al: Induction of labor with mifepristone - A randomized, double-blind study versus placebo 1999, 78, 793-798.

13. Towers,C.V et al: The use of prostaglandin E2 in pregnant patients with asthma. Amer.J.Obstet.Gynecol. 2004, 190, 1777-1780.

14. Kjeldset,A.: Cytotec skal bruges I lav dosis. Tidsskr.jordem. 2004, 12, 40-41.

15. Bjørnerem,Å. Et al: Blødning post partum - profylakse og behandling i Norge. Tidsskr.Nor.Lægeforen. 2002, 122, 2536-2537.

16. Nielsen,B.B.: Reduceret post partum-blødning efter sublingval misoprostol: et randomiseret dobbeltblindt klinisk studie i et udviklingsland — sekundærpublikation. Ugeskr. Læg. 2006, 168, 1341-1343.

17. Andresen, D.M. et al: Misoprostol — et sikkert præparat til igangsætning af fødsler? Ugeskr.Læg. 2006, 168, 3711-3714.

18. Mohan,A.R. & Bennett,P.R.: Drugs acting on the pregnant uterus. Curr.Obstet.Gynecol. 2006, 16, 174-180.

19. Adnan,N. et al: Intramuscular versus intravenous oxytocin to prevent postpartum haemorrhage at vaginal delivery: randomised controlled trial. BMJ 2018 ;362:k3546.

20. Maggi, C. et al: Labor induction with misoprostol vaginal insert compared with dinoprostone vaginal insert. Acta Obstet. Gynecol, Scand. 2019; 98: 1268-1273.

 

21. Bendix,J.M. et al: Induction of labor with high- or low-dosage oral misoprostol-A Danish descriptive cohort study 2015-16. Acta Obstet. Gynecol, Scand. 2019; 00:1-9.

 

 

Til toppen