21. Antidiabetika

Insulinpræparater
Orale antidiabetika

Antidiabetika omfatter insulinpræparater og orale antidiabetika.

Ved type-1-diabetes (også kaldet insulinkrævende diabetes) anvendes insulinpræparater, der gives som injektion, oftest med specielle injektionspenne. Hos ca 80% af de gravide, hvor diabetes er opstået før graviditeten, er behandling med insulin nødvendig.
Ved type-2-diabetes (tidligere kaldet aldersdiabetes) foretages behandlingen med tabletter eller med insulinpræparater.

Diabetes

Ved type-1-diabetes er insulinproduktionen ophørt. Ved type-2-diabetes er insulinproduktionen nedsat, og/eller der er nedsat følsomhed for insulin i kroppens celler. Disse 2 former for diabetes er derfor tidligere kaldet henholdsvis insulinkrævende og ikke insulinkrævende, velvidende at type 2-diabetes i mange tilfælde behandles med insulin.
Gestationel diabetes er diabetes, diagnosticeret første gang under graviditet, typisk efter 22. graviditetsuge. Den behandles altid med diæt, men i 20-30% af tilfældene er det dog nødvendigt at supplere med insulin (1).

Gravide diabetikere kontrolleres på specielle afdelinger, da det er vigtigt, at blodsukkeret er så normalt som muligt. Risikoen for misdannelser, icterus og andre komplikationer hos den nyfødte er stærkt øget, specielt ved hyperglycæmi. I visse perioder af graviditeten ændres behovet for insulin, og dosis skal derfor ændres.

Til toppen

Insulinpræparater

Insulin findes kun som injektionspræparater, da stoffet er et proteinstof og derfor nedbrydes af mavetarmkanalens enzymer. De forskellige præparater er af human type (dvs. svarende til den insulin, vi selv producerer) og fremstilles ved gensplejsning med bakterier eller gærceller. Alle præparater i Danmark indeholder 100 IE/ml. De adskiller sig fra hinanden ved at have forskellig virkningsvarighed og indsættende virkning.
Insulinpræparater virker som erstatning for kroppens eget insulin.

Insulin er et hormon, der dannes i specielle celler kaldet (Beta-celler, i de Langerhans'ske øer i bugspytkirtlen (pankreas). Fra pankreas føres insulin med blodet rundt i organismen til de celler, hvor insulinet skal udøve sin virkning. Hormonet er af afgørende betydning for stofskiftet, først og fremmest glucose-, fedt- og proteinomsætningen. Insulin frigøres i takt med, at blodsukkeret stiger til normal niveau og regulerer derved blodsukkeret. Uden insulin kan glucosen ikke optages i cellerne eller indbygges i glykogendepoterne, der er organismens lager af glucose.

Virkningsvarighed

Nogle præparater har en hurtigt indsættende og kortvarig virkning, fx Actrapid. Disse præparater er klare opløsninger. De anvendes, hvor en hurtig virkning ønskes, fx til måltiderne. Virkningen indsætter efter ca. ½ time og er kraftigst efter 2-3 timer. Virkningen varer ca. 7 timer.
Andre præparater har en middelhurtigt indsættende og middellang virkning. Hertil hører fx Insulatard. Præparatet er en suspension, som anvendes, hvor en længerevarende virkning ønskes, fx til natten. Virkningen er kraftigst efter 8 timer, men er nogenlunde jævnt fordelt over ca. 18-36 timer.
Desuden findes kombinationspræparater, hvor et hurtigt indsættende og middellangt virkende præparat er blandet. Det gælder fx Mixtard præparater. Disse er suspensioner.

Insulinanaloger

I insulinanalogerne, fx insulin lispro og insulin aspart, er der ændret lidt i insulinmolekylet, så der opnås en hurtigere absorption og virkning. Allerede ca. 15 min efter s.c. injektion. Virkningsvarigheden er 2-5 timer. Langsomtvirkende insulinanaloger, fx Lantus og Levemir, virker i mere end 24 timer.

Behandling med insulin

Ved type-1-diabetes er mange gået over til multipel behandling med insulinpenne. Ved denne behandling fordeles insulindosis sædvanligvis over 4-5 injektioner i løbet af døgnet. Som regel gives 30-40% af døgndosis ved sengetid som middellangt virkende insulin. Resten af døgndosis gives om dagen i form af hurtigtvirkende insulin før hovedmåltiderne. Ved denne behandlingsmetode er det i reglen muligt at opnå en god blodsukkerbalance døgnet igennem, og doseringen kan bedre tilpasses til kost og ændringer i motion.
De fleste diabetikere injicerer insulinen ved hjælp af insulinpenne, der giver en sikker og nøjagtig dosering. Samtidig er der kun få gener forbundet med injektionen, fx i form af smerter og ødelæggelse af vævet i injektionsområdet.

Insulinpræparater gives subcutant. Normalt anvendes hudområder på maveskind, evt. lår. Indstiksstedet skal varieres, da der ellers kan opstå hårde fedtvævspartier (lipodystrofi) omkring injektionsstederne, som gør, at absorptionen af insulin nedsættes. Desuden kan det give kosmetiske gener. Diabetikeren må dog ikke veksle mellem de forskellige injektionsområder, fx, mellem lår og maveskind, da der kan være forskellig absorption og derfor forskellig virkning. 
Insulinpræparater, der er suspensioner, skal vendes før anvendelsen, ikke rystes. Hvis præparaterne rystes, kan der dannes luftbobler, der gør doseringen unøjagtig, og krystaller af langtidsvirkende insulin kan ødelægges.

Opbevaring

Insulin, som ikke er anbrudt, skal opbevares koldt (2-8 C). Det må ikke udsættes for direkte sollys eller frost.

Penfills kan opbevares 1 måned efter anbrud ved stuetemperatur. Insulin, som er i brug, bør opbevares ved stuetemperatur. Hætteglas, der er taget i brug, kan opbevares i 6-8 uger ved stuetemperatur.

Bivirkninger

De hyppigste bivirkninger ved insulinbehandling er symptomer som følge af for lavt blodsukker (hypoglycæmi). Det ses fx efter kraftig fysisk aktivitet, hvis et måltid udskydes eller ved indgift af en for stor dosis insulin. Efter sværhedsgrad kaldes tilstanden for insulinføling, insulintilfælde eller insulinshock. Symptomerne kan udvikles i løbet af minutter til timer.

Insulinføling

Ved insulinføling kan diabetikeren begynde at ryste på hænderne, blive urolig, svede, få hjertebanken og problemer med at koncentrere sig. Symptomerne udvikler sig i løbet af nogle minutter eller timer. Symptomerne forsvinder hurtigt igen, hvis man spiser et par stykker sukker, druesukkertabletter, et glas mælk eller en kiks. Nogle gange er man dog nødt til at gentage indtagelse af sukker efter 5-10 minutter, for at symptomerne skal forsvinde. Det kan ofte være nødvendigt, at andre hjælper personen.

Insulintilfælde

Ved insulintilfælde bliver diabetikeren åndsfraværende, kan foretage sig mærkelige ting eller bliver aggressiv. Desuden kan bevidstheden svækkes på en måde, så personen virker beruset. Insulintilfælde behandles som insulinføling.

Insulinshock

Hypoglycæmien kan blive så alvorlig, at personen mister bevidstheden. Denne form for insulintilfælde kaldes insulinshock. Tilstanden kan ophæves med injektion af glucagon eller glucose i.v. Dette vil normalt bringe personen til bevidsthed inden for 10 minutter. Man bør under ingen omstændigheder forsøge at give bevidstløse noget at drikke.
Ved insulinshock bør der i reglen tilkaldes læge, eller diabetikeren indlægges.

Diabetisk coma/ketoacidose

Insulinshock må ikke forveksles med den modsatte situation - diabetisk coma - hvor personen kan miste bevidstheden som følge af for højt blodsukker (hyperglycæmi). Begyndende tegn kan fx være træthed, hyppig vandladning og glucose i urinen, hos type 1-diabetikere tillige ketonstoffer. Diabetisk coma ses sjældent og udvikles over flere dage. Diabetisk coma kan forekomme, hvis diabetikeren glemmer at tage sin insulin, eller hvis sygdommen forværres. Personen skal hurtigst muligt under lægetilsyn, ved coma skal personen på hospitalet. Behandlingen foretages med hurtigtvirkende insulin, væske og elektrolytter.

Dosering af insulin hos gravide

Omkring 8.-10. uge bedres glucosetolerancen, og dette varer i 8-12 uger. I denne periode kan det blive nødvendigt at nedsætte insulindoseringen. Lettere eller svære insulintilfælde kan forekomme, især hvis den gravide samtidig har emesis.

I sidste trimester, mest typisk på overgangen mellem 2. og 3. trimester (24-28. uge) nedsættes tolerancen, og der sker en stærk stigning i behovet for insulin, gennemsnitlig 75% af behovet fra før graviditeten indtrådte. I denne fase er der risiko for ketoacidose med deraf følgende risiko for intrauterin fosterdød. Den øgede insulindosis kan fremkalde mild hypoglycæmi. Dette synes ikke at være skadeligt, da fosteret kan tåle akutte episoder af selv svær hypoglycæmi.

Efter uge 32-33 ses kun langsom eller ingen stigning i insulinbehovet. Fra uge 38 ses ofte et let aftagende insulinbehov.

Lige efter fødslen falder insulinbehovet stærkt så snart placenta er født.

Fosterskader

Svære medfødte misdannelser forekommer fortsat hyppigere hos børn af diabetiske mødre, selv om hyppigheden er faldet efter at prækonceptionel vejledning og strammere diabeteskontrol er blevet mere udbredt. Dårlig regulering af blodsukkeret allerede ved konceptionen synes at disponere for misdannelser. En væsentlig del af disse misdannelser kan findes ved omhyggelig scanning fra 17.-18. uge. Ca. 1/3 af de svære medfødte misdannelser er hjertemalformationer.

Det er velkendt, at den nyfødte kan have makrosomi, neonatal icterus, hypoglycæmi og respiratorisk distress. Den patogenetiske baggrund for disse symptomer er opstillet i den såkaldte "Pedersen hypotese":

I følge hypotesen medfører maternel hyperglycæmi en øget insulinproduktion hos fosteret, hvilket bl.a. giver anledning til en øget mængde fedtvæv, forstørrede organer og umodne organfunktioner. Insulin har en virkning som væksthormon. En belastet leverfunktion kombineret med øget nedbrydning af hæmoglobin kan forklare den øgede forekomst af icterus. Insulins hæmmende virkning på alveolernes produktion af surfactant øger risikoen for respiratorisk distress. Hypoglycæmi neonatalt fremkommer som resultat af øget insulinproduktion hos fosteret, kombineret med, at glucosetransporten fra moderen afbrydes ved fødslen. Denne hypoglycæmi opstår inden for de første timer efter fødslen og kan gøre , at de nyfødte er sløje og slappe. Derfor observeres den nyfødte med hyppig måling af blodsukker.

Øget insulinproduktion hos fosteret med deraf følgende hypoglycæmi hos den nyfødte er også set ved i.v. indgift af glucoseholdig infusionsvæske i større doser og over længere tid.

Til toppen

Orale antidiabetika

Orale antidiabetika kan kun anvendes til type-2-diabetes, da præparaternes virkning er betinget af, at der er en egenproduktion af insulin.

Orale antidiabetika kan fx være:

- beta-cellestimulerende stoffer

- biguanider

Beta-cellestimulerende stoffer består af sulfonylurinstoffer (fx tolbutamid, glimepirid og repaglinid). De stimulerer insulinproduktionen i de Langerhans'ske øer i pankreas. Biguanider (fx metformin) gør cellerne mere følsomme for insulin. Desuden hæmmer de leverens produktion af glucose og nedsætter absorptionen af glucose fra tarmen. 
Orale antidiabetika bør så vidt muligt ikke anvendes under graviditet. Ved lette tilfælde af diabetes har de dog været anvendt. Undersøgelser vedrørende fosterskader hos mennesker er modstridende, men der synes ikke at være data, der tyder på en øget risiko for misdannelser. Nogle foreslår, at orale antidiabetika seponeres 48 timer før fødslen pga. risiko for hypoglycæmi hos den nyfødte.

Metformin anvendes for at bedre metabolisme og reproduktive forstyrrelser hos patienter med polycystisk ovariesyndrom og deres chance for konception. Metformin kan også forebygge udvikling af gestationel diabetes hos patienter med polycystisk ovariesyndrom (3). Visse undersøgelser tyder på, at metformin, alene eller i kombination med insulin, er effektivt og sikkert at bruge ved gestationel diabetes. Yderligere undersøgelser er dog nødvendig for at undersøge sikkerheden ved langtidsbrug (5).
Da dokumentationen for forebyggelse af graviditetskomplikationer hos gravide med polycystisk ovariesyndrom eller som behandling af gestationel diabetes ikke er god, anbefales metformin ikke i andet og tredje semester, men det kan anvendes under amning (6). 

Sammenfatning

Insulindoseringen afstemmes nøje til kost og motion.

Motion er vigtig, da det nedsætter behovet for insulin.

Insulintilfælde og insulinføling behandles hurtigt med sukker oralt.

Der er øget risiko for insulintilfælde i 1. trimester.

Der er stigende insulinbehov omkring 24. og 28. uge.

Det er vigtigt, at blodsukkeret hos gravide diabetikere er velreguleret, da det nedsætter risikoen for fosterskader.

Insulinbehovet falder lige efter fødslen.

Metformin anvendes ved polycystisk ovariesyndrom og for at bedre deres chance for graviditet. 

Referencer

1. Breitowicz,B. et al: Graviditetsudkomme hos kvinder med type 2-diabetes. Md.skr.prakt.lægegern. 2006, 84, 827-832.

2. Jensen, D.M. et al: Den kliniske betydning af gestationel diabetes mellitus. Ugeskr.Læg. 1999, 161, 5000-4.

3. Christoffersen, C.: Metformin i obstetrik og gynækologi. Lægemagasinet. 2004, 4, 12.

4. Andersen, O.O.: Insulinbehandling. Md. skr. prakt. lægegern. 2005, 83, 1397-1407.

5. Rowan,J.A.: Metformin versus insulin for the treatment of gestationel diabetes. N.Engl.J.Med. 2008,358, 2003-2015.

6. Pedersen, K, D. et al: Metformin og obstetriske patienter. Ugeskr. Læg. 2015: 177: V05160438