Indhold
Blodtryksnedsættende lægemidler
Blodtryksnedsættende lægemidler
Blodtryksnedsættende lægemidler (antihypertensiva) modvirker forhøjet blodtryk (hypertension). Methyldopa og labetalol (Trandate) er blandt de præparater, der især anvendes ved forhøjet blodtryk i forbindelse med præeklampsi. Også calciumantagonister fx nifedipin (Adalat) anvendes i stigende grad. I udvalgte situationer anvendes dihydralazin (Nepresol) ved injektion. En undersøgelse (5,6) viser, at de 3 orale blodtryksnedsættende midler, methyldopa, labetalol og nifedipin retard er egnede til behandling af svær hypertension hos gravide. Endvidere bekræftede undersøgelsen, at de 3 præparater havde få maternelle bivirkninger.
Mange beroligende og krampestillende lægemidler, fx diazepam, Fenemal og magnesiumsulfat, har en moderat blodtryksnedsættende effekt, som skyldes deres beroligende eller muskelafslappende egenskaber.
Blodtryksnedsættende lægemidler af typen ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister er kontraindicerede til gravide, da de kan give misdannelser, intrauterin fosterdød og oligohydramnios samt føtal og neonatal nyresvigt.
Det er en balancegang at behandle forhøjet blodtryk. Det må ikke sænkes for hurtigt, og man skal være opmærksom på den underliggende sygdomsproces. Samtidig kan behandlingen nedsætte den placentare blodgennemstrømning.
Formål
Formålet med antihypertensiv behandling ved præeklampsi/eklampsi er at nedsætte risikoen for maternelle komplikationer i form af hjerneblødning, hjerneødem, svigt af hjertets venstre ventrikel, lungeødem, nyreskade og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Målet er ikke at normalisere blodtrykket, men at standse blodtryksstigningen og påbegynde en langsom reduktion. Det er farligt at sænke blodtrykket for hurtigt og for meget. Derfor anvendes sædvanligvis oral behandling, og der startes med en lav begyndelsesdosis. Den alvorligste bivirkning ved blodtryksnedsættende lægemidler er påvirkning af den føto-maternelle blodcirkulation, der kan medføre hæmmet intrauterin vækst.
Den gravide synes at tolerere den antihypertensive behandling godt. Kun hos få kvinder er det nødvendigt at ændre behandlingen pga. bivirkninger.
Der findes i dag ingen undersøgelser, der viser, at blodtryksnedsættende behandling forbedrer placentas gennemblødning, øger fosterets vækst eller nedsætter den perinatale mortalitet. Der findes heller ingen studier, som viser, at blodtryksnedsættende midler forhindrer, at graviditets-induceret hypertension udvikler sig til præeklampsi, eller at en allerede etableret præeklampsi forværres. Præeklampsien vil, med eller uden blodtryksnedsættende behandling, udvikle sig så længe man er gravid.
Virkningsmekanisme
Blodtrykket afhænger af den perifere modstand og hjertets minutvolumen, der igen afhænger af hjertets slagvolumen (kontraktionskraft) og frekvens (puls). Blodtryksnedsættende lægemidler virker ved at nedsætte den perifere modstand eller hjertets minutvolumen eller begge dele.
Inden for hjerte-karfarmakologien har især alfa- og beta-receptorer i det sympatiske nervesystem interesse. Alfa-receptorer findes i blodkarrene og beta-receptorer findes i hjertet. Ved stimulation af blodkarrenes alfa-receptorer, fx med adrenalin eller noradrenalin, kontraheres karrene, hvorved blodtrykket stiger. Omvendt kan blokering af alfa-receptorerne udvide blodkarrene, hvorved blodtrykket nedsættes, da det fysiologiske adrenalin og noradrenalin ikke vil kunne stimulere så kraftigt. Fx omdannes methyldopa til methylnoradrenalin, der virker som en falsk transmitter, idet alfa-receptorerne besættes, dvs. det blokerer alfa-receptorerne, så stimulerende stoffer ikke i så høj grad kan påvirke alfa-receptorerne.
Stimuleres beta-1-receptorerne, som findes i hjertemuskulaturen, øges hjertets kontraktionskraft (slagvolumen) og puls (frekvens). Adrenalin og ephedrin er eksempler på lægemidler, som stimulerer beta-1-receptorer. Omvendt virker en blokering af beta-1-receptorer, fx med betablokkere, dæmpende på hjertefunktionen, da slagvolumen og frekvens nedsættes. Labetalol (Trandate) er et eksempel på et lægemiddel, der både blokerer alfa- og beta-1-receptorer.
Beta-2-receptorer findes bl.a. i bronkierne og i uterus. Stimulering af bronkiernes beta-2-receptorer afslapper og udvider bronkierne (astmamidler), og stimulering af beta-2-receptorer i uterus afslapper uterinmuskulaturen (Bricanyl, Ventoline).
Andre blodtryksnedsættende lægemidler virker uafhængigt af receptorer. Fx virker dihydralazin direkte afslappende på karmuskulaturen, og calciumantagonister virker ved at nedsætte hjertets arbejde.
1. Methyldopa
Methyldopa virker blodtryksnedsættende ved at blokere alfa-receptorerne og ved at påvirke centralnervesystemet. Maksimal plasmakoncentration opnås først 3-6 timer efter indgift, og maksimal effekt ses først efter 1-2 døgn. Effekten kan vedvare i dage, evt. op til uger efter seponering.
Methyldopa findes kun som tabletter. Startdosis er 250 mg 3 gange daglig, og dosis kan øges til 500 mg 3-4 gange daglig. Methyldopa er afregistreret og anvendes kun til gravide.
Methyldopa har vist sig at være fri for alvorlige maternelle bivirkninger, og det har ingen utilsigtede virkninger på placentacirkulation eller foster.
Methyldopas virkning på centralnervesystemet kan vise sig ved forbigående bivirkninger, især i begyndelsen af behandlingen. Det kan være træthed, hovedpine og svimmelhed og i enkelte meget sjældne tilfælde, depression. En tidligere depression kan kontraindicere behandling med methyldopa. Leverskade med icterus kan en sjælden gang forhindre behandling med dette middel. Mundtørhed og mave-tarm gener, især diare, kan forekomme.
Methyldopa kan give galaktore, nedsat libido og manglende orgasme. Disse bivirkninger skyldes, at methyldopa kan øge prolaktinproduktionen. Påvirkningen af prolaktinet synes ikke at interferere med ammeprocessen. Præparstet kan i terapeutiske doser anvendes under amning.
2. Beta-receptorblokerende midler
Denne gruppe af lægemidler har en udbredt anvendelse i behandlingen af hypertension, hjertearytmi og angina pectoris.
Generelt er man tilbageholdende med brug af beta-receptorblokerende midler under graviditet, idet uterintonus kan øges, og veaktivitet fremkaldes. Da de nedsætter hjertets minutvolumen, kan de have en uheldig indflydelse på placentas blodgennemstrømning. Hos børn født af mødre, der har fået beta-receptorblokerende midler under graviditet, er der set intrauterin væksthæmning, bradykardi, iltmangel og hypoglykæmi. Hvis beta-receptorblokerende midler anvendes over lang tid, bør fostervæksten regelmæssigt undersøges. Børnene kan være dårlige og slappe ved fødslen. Den nyfødte bør derfor nøje observeres de første 1-2 døgn efter fødslen, hvis en beta-blokker har været givet i dagene før fødslen. Større undersøgelser har dog ikke kunnet bekræfte disse bivirkninger. Der foreligger også undersøgelser, der viser en tilfredsstillende effekt hos gravide og med et lavt bivirkningsniveau for mor og barn.
3. Labetalol
Labetalol virker ved at blokere alfa- og beta-receptorer. Det kan gives både intravenøst og oralt. Ved i.v. injektion opnås maksimal virkning efter 5 minutter. Virkningsvarigheden er 6-18 timer. Maksimal plasmakoncentration efter tabletter opnås efter ca. 4 timer med en virkningsvarighed på 8-12 timer. Startdosis er ofte 100 mg 3 gange daglig, og dosis kan øges til 400 mg 4 gange daglig.
Labetalol synes at give et mere jævnt blodtryksfald uden alvorlig blodtryksfald. Placentas gennemblødning påvirkes normalt ikke. Labetalol kan anvendes ved akut og korttidsbehandling. Effekten på fosteret ved langtidsbehandling er ikke tilstrækkelig undersøgt.
Bivirkninger ses i form af hovedpine, svimmelhed, universel varmefølelse, bradykardi og kvalme. Ved injektion forekommer ofte en universel varmefølelse i op til 3 minutter efter indgift. Ortostatisk hypotension forekommer især ved høje begyndelsesdoser. Mave-tarmgener ses ved tabletter. Nogle oplever en ejendommelig prikkende fornemmelse i hovedbunden. Ikterus forekommer sjælden, men ved tegn på leverskader, skal stoffet seponeres. Tremor forekommer, især hos gravide. Labetalol er kontraindiceret ved visse hjertesygdomme og lungelidelser, fx astma. Ved behandling af gravide med prægestationel diabetes skal man være opmærksom på, at labetol kan maskere og forlænge symptomer på hypoglycæmi.
Labetalol passerer placenta, så fosteret opnår samme koncentration som moderen. Neonatale effekter som hypoglycæmi, bradykardi, respirationsdepression, hypotermi og lavt blodtryk er beskrevet i enkelte tilfælde.
En væsentlig ulempe ved labetalol er, at der er stor individuel variation i forholdet mellem dosis og virkning. Doser, som hos nogle giver kraftigt blodtryksfald og intrauterin asfyksi, kan hos andre være helt uden blodtryksnedsættende virkning.
4. Nifedipin
Nifedipin er en calciumantagonist. Det hæmmer transporten af calciumioner ind i hjertes muskelceller. Derved trækker hjertemusklen sig mindre kraftigt sammen, og hjertets arbejde nedsættes. Endvidere udvides de perifere blodkar. Nifedipin har desuden en vehæmmende effekt. Nifedipin findes som depottabletter. Almindelige tabletter findes under navnet Cordaflex, og de er ikke indregistrerede. Depottabletterne skal synkes hele og må ikke tygges eller knuses.
Startdosis er ofte 10 mg 2 gange daglig, og dosis kan øges til 30 mg 3 gange daglig.Maksimal plasmakoncentration opnås efter ca 2 timer for almindelige tabletter. Efter indgift af depottabletter opnås maksimal plasmakoncentration efter ca. 6 timer, og virkningen holder sig konstant til ca. 24 timer efter indgiften. I vedligeholdelsesbehandlingen anvendes ofte depottabletter, og dosis er her 30-120 mg. 1 gang daglig eller 60 mg 2 gange dagligt.
Bivirkningerne er oftest milde, forbigående og dosisafhængige. Hyppigst er hovedpine og ansigtsrødme som følge af blodkarudvidelsen. Forstoppelse er en hyppig bivirkning. Tremor og ankelødemer er også hyppige bivirkninger. Sjældnere forekommer svimmelhed, kvalme og opkastninger. Der er set tilfælde af takykardi og blodtryksfald, der hos nogle patienter har fremprovokeret angina pectoris. Den blodtryksnedsættende effekt kan muligvis forstærkes ved samtidig behandling med magnesiumsulfat, men nifedipin kan ligesom andre antihypertensivia bruges sammen med magnesiumsulfat, der hyppigt bruges til at forebygge og behandle kramper.
Nifedipin har i dyreforsøg givet knogledefekter ved tilførsel tidligt i graviditeten. Der er ingen meddelelser om teratogen effekt hos mennesker, men på grund af utilstrækkelig erfaring, bør nifedipin og andre calciumantagonister kun på tvingende indikation anvendes i 1. trimester.
| Receptortype | Forekomst | Stimuleres af | Effekt af stiumulation | Blokeres af | Effekt af blokade |
|---|---|---|---|---|---|
| Alfa | Blodkar | Adrenalin Noraadrenalin Ephedrin | Øget perifer modstand Blodkar kontraheres Blodtryksstigning | Methyldopa Lebetalol | Nedsat perifer modstand Blodkar udvides Blodtryksfald |
| Beta-1 | Hjertet | Adrenalin Ephedrin | Øget minutvolumen Hjertets arbejde øges Blodtryksstigning | Lebetalol Betablokkere | Nedsat minutvolumen Hjertets arbejde nedsættes Blodtryksfald |
5. Dihydralazin
Dihydralazin er afregistreret og overvejende erstattet af andre lægemidler med færre bivirkniniger, fx intravenøs labetalol.
Virkningsmekanismen for dihydralazin er hovedsagelig, at det direkte afslapper karmuskulaturen. Herved nedsættes den perifere modtand i arteriolerne.
Dihydralazin findes som injektionssubstans, dvs pulver, beregnet til injektionsvæske.
Dihydralazin anvendes kun til akut behandling af alvorlig hypertension. Ved præeklampsi/eklampsi anvendes det sædvanligvis kun, hvis methyldopa eller labetalol har været uden tilstrækkelig effekt. Maksimal virkning af en i.v. injektion indtræder efter 15-30 minutter og varer i 2-3 timer. Efter i.m. injektion indtræder den maksimale effekt efter 30-40 minutter. Dosis er sædvanligvis 6,25 mg i.v./i.m. hvert 15. min, vejledt af blodtryksmåling.
Dihydralazin kan også gives ved i.v. dråbeinfusion. Ved denne kontinuerlige indgift menes risikoen for hypotension at være større end ved gentagne i.v. injektioner. Det anvendes derfor kun sjældent ved kontinuerlig infusion. Nepresol injektionssubstans opløses sædvanligvis i Natriumklorid isotonisk infusionsvæske. Infusionsvæsker med glucose eller andre kulhydrater må ikke anvendes, da dihydralazin vil inaktiveres. Endvidere bør glasbeholdere anvendes på grund af eventuel uforligelighed med plast. Infusionsopløsningerne er holdbare i 12 timer ved stuetemperatur, men bør anvendes umiddelbart.
Bivirkninger
I begyndelsen af behandlingen kan der ses hjertebanken, dyspnø og i enkelte tilfælde angina pectoris lignende anfald. Det skyldes, at nedsættelsen af den perifere modstand udløser nogle modforanstaltninger via det blodtryksregulerende system med øget minutvolumen. Derfor er dihydralazin almindeligvis mindre egnet for patienter med hjerteinsufficiens, og bør doseres forsigtigt til personer med angina pectoris.
Dihydralazin menes at øge histaminfrigørelsen, og dette kan være årsagen til, at hovedpine også er et hyppigt forekommende symptom under behandlingen. Desuden kan der være utilpashed med kvalme og opkastning. De anførte bivirkninger forekommer især i begyndelsen af behandlingen og ved de følgende dosisøgninger. Derfor bør doseringen indledes varsomt og dosisstigningen foregå langsomt. Når den virksomme vedligeholdelsesdosis er nået, er de omtalte bivirkninger minimale eller helt forsvundet. Man skal være opmærksom på, at bivirkningerne kan forveksles med symptomer på forværring af præeklampsi eller ved HELLP syndrom.
Efter længere tids anvendelse kan dihydralazin give et overfølsomhedssyndrom, det såkaldte hydralazinsyndrom, som klinisk minder om LED syndromet (lupus erythematosus disseminatus), en bindevævssygdom. Det viser sig bl.a ved ledgener, hududslet og feber. Efter seponering af stoffet forsvinder symptomerne. Denne bivirkning er udtalt dosisafhængig, og som regel har patienten fået større doser dagligt i længere tid end 6 måneder. Dihydralazin er kontraindiceret ved LED og ved overfølsomhed over for hydralaziner. Desuden skal det doseres forsigtigt ved leddegigt, da symptomerne kan forværres. Indgift i mere end 1-2 døgn kan hos disponerede patienter medføre intrakraniel trykstigning.
Fald i den uterine gennemblødning og føtalt distress er beskrevet, men synes dog ikke at være af større omfang eller at give problemer i praksis. Hydralazin har dog flere bivirkninger hos mor og barn end andre blodtryksnedsættende midler. Derfor er det ikke førstevalg hos gravide (3).
Oversigt over blodtryksnedsættende præparater, der anvendes indenfor obstetrikken:
| Præparater | Lægemiddelformer |
|---|---|
| Methyldopa – Aldomet | Tabeletter |
| Lebeitalol – Trandate | Tabeletter Injektionsvæske |
| Dihydralazin – Nepresol | Pulver til intjektionsvæske (injektionssubstans) |
| Nifedipin – Adalat – Nifedipin – Cordaflex | Tabletter Depottabletter |
6. Sammenfatning og referencer
Sammenfatning
Methyldopa, labetalol og nifedipin er ligeværdige præparater til gravide.
Methyldopa, labetalol og nifedipin kan gives peroralt
Labetalol og dihydralazin kan gives ved injektion.
Blodtryksnedsættende lægemidler kan nedsætte blodgennemstrømningen af placenta
Blodtrykket må ikke nedsættes for hurtigt og for meget
Bivirkninger ved nogle blodtryksnedsættende lægemidler kan forveksles med symptomer på forværring af præeklampsi og HELLP
Referencer
1. Helbo-Hansen, H.S.: Akut antihypertensiv behandling ved præeklampsi og eklampsi. Tidsskrift for jordemødre. 1997,4, 4-7.
2. Magree, L.A., Ornstein, M.P. & von Dadelszen, P.: Management of hypertension in pregnancy. Brit. Med. J. 1999, 318, 1332-6.
3. Magee,L.A. et al: Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy:meta-analysis. Brit.Med.J. 2003, 327, 955.
4. Mathiesen, E. et al: Hypertension hos gravide. Ugeskri. Læg, 171, 2094-2097.
5. Easterling,A. et al: Oral antihypertensive regimens (nifedipine retard, labetalol, and methyldopa) for management of severe hypertension in pregnancy: an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2019; 394, 1011.
6. Lemoine,E.R. & Karumanchi,S.: Oral regimen management of acute hypertension in pregnancy. Lancet 2019; 394, 981.